急性前骨髄球性白血病の「上海レシピ」：三酸化ヒ素とオールトランスレチノイン酸

2020年9月6日、ハルビン医科大学第一付属病院の張庭東教授と上海交通大学の王振一教授は、三酸化ヒ素とオールトランスレチノイン酸の急性前骨髄球性白血病に対する治療効果の発見により、2020年未来科学賞の「生命科学賞」を受賞しました。

三酸化ヒ素はヒ素としても知られ、時代劇や武術小説でよく見られる毒物です。オールトランスレチノイン酸は一般的な皮膚科用薬です。一見全く関係のないこの 2 つの薬が、どのようにして白血病の治療に関係するのでしょうか?

この質問に答えるには、まず急性前骨髄球性白血病がどのような病気なのかを知る必要があります。しかしその前に、白血病とは何かについて話す必要があります。

1. 急性前骨髄球性白血病とは何ですか?

1. 白血病

白血病は「血液がん」としても知られ、他のがんと同様に、病変細胞の過剰な増殖によって引き起こされます。唯一の違いは、これらの病変細胞が血液中の白血球であるということです。白血病細胞の分化と成熟の程度、および病気の自然経過に応じて、白血病は急性と慢性の 2 つの主要なカテゴリに分類されます。病変細胞の種類によって、白血病は骨髄性白血病とリンパ性白血病に分けられます。

2. 急性前骨髄球性白血病

急性前骨髄球性白血病（APL）は、急性骨髄性白血病の特殊なタイプです。名前が示すように、APL は前骨髄球の病変によって引き起こされる白血病です。患者の骨髄検査では前骨髄球の異常な増殖が明らかになることがあります。前骨髄球は顆粒球分化の初期段階です。正常に分化すれば、好酸球、好中球、好塩基球となり、血液中の白血球の一部となり、体を感染から守ります。

図1: APL患者の前骨髄球

3. 急性前骨髄球性白血病の臨床症状

APL 患者は、貧血、発熱、肝脾腫、歯肉肥大など、他のタイプの急性白血病の一般的な臨床症状に加えて、体内に異常な前骨髄球があり、血液中の血小板が減少して出血につながります。それだけでなく、凝固促進物質を放出し、播種性血管内凝固を引き起こす可能性もあります。そのため、APL の臨床症状は重篤であり、発症時および導入治療中に出血や塞栓症が発生し、死に至る可能性が高くなります。

2. 急性前骨髄球性白血病はどのように治療するのですか?

張庭東教授のヒ素に関する研究と王振益教授の全トランスレチノイン酸に関する研究により、APLの治癒率は90％に達しました。現在では、この2つの薬剤の普及により、APLは造血幹細胞移植をほとんど行わずに治癒できる白血病となりました。これら 2 つの方法はどのようにしてこれほど顕著な治療効果を達成するのでしょうか?その答えは、APL 発症の分子メカニズムを理解することにあります。

1. 急性前骨髄球性白血病の発症機序

ご存知のとおり、人体には 23 対の染色体があり、人体のすべての遺伝情報を担っています。このうち、15番染色体と17番染色体が切断・転座すると、15番染色体上のPML遺伝子と17番染色体上のレチノイン酸受容体α（RARα）遺伝子が融合してPML/RARα融合遺伝子が形成され、細胞が正常に分化できなくなり異常増殖し、異常な前骨髄球が骨髄中に大量に蓄積してAPLを発症します。したがって、この 15 番染色体と 17 番染色体の変異も APL 検査の重要なマーカーとなっています。

APL の病因: PML 遺伝子と RARα 遺伝子の融合

したがって、この病気の治療方法としては、化学療法薬を使用して癌細胞を殺すことに加えて、薬剤を使用して PML/RARα 融合タンパク質を阻害し、細胞が「悔い改め」、正常に再分化して過剰な増殖を抑制できるようにすることで、症状を改善することもできます。

2. 急性前骨髄球性白血病の治療薬の探索

初期段階では、6-メルカプトプリンがAPLの治療に使用されていましたが、この治療法の寛解率は低いです。 1973年に治療がダウノルビシンに変更されてからは、寛解率はある程度改善しました。しかし、ダウノルビシン自体には大きな副作用があり、患者によっては耐えられない場合もあります。

1970年代、張庭東教授は民間処方に基づく「癌霊一号」による白血病治療の研究中に、処方中の三酸化ヒ素がAPLの治療に特に効果的であることを発見しました。 1980年代、王振益教授は海外の文献を調査し、実験を繰り返す中で、オールトランスレチノイン酸がAPLの治療に非常に効果的な薬であることを発見しました。 1993年、王振益のチームと張庭東のチームが共同研究を開始しました。彼らは、三酸化ヒ素とオールトランスレチノイン酸療法の併用により、患者の完全寛解率が大幅に向上することを発見しました。これは、APLの治療における有名な「上海養生法」です。

（III）APL治療における三酸化ヒ素とオールトランスレチノイン酸の分子メカニズム

研究が深まるにつれ、APL の治療における三酸化ヒ素とオールトランスレチノイン酸の分子メカニズムは類似していることが判明しました。これらは両方とも、APL 患者の体内で誤って生成された PML/RARα 融合タンパク質に結合し、この融合タンパク質を無効にして分解します。このようにして、病的な前骨髄球は過剰増殖を止め、正常に分化するため、その数が減少し、症状が改善します。

中国の科学者、特に張庭東教授と王振一教授は、急性前骨髄球性白血病の治療に多大な貢献をしてきました。現在まで、三酸化ヒ素とオールトランスレチノイン酸は世界中でAPL治療の標準薬であり、この治療法により多くの患者の命が救われてきました。

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