末期の猫を救う魔法の薬は、COVID-19を治療するための本当の特別な薬かもしれない

ギリアドは、合成が容易で、動物モデルでコロナウイルスに対して効果があることが示されている化合物を持っている。レムデシビルよりも効果があるかもしれない。使ってみませんか？

イドボン、シェン・ジエ/文

世の中には猫の飼い主を恐怖させる病気があります。それは猫伝染性腹膜炎（FIP）とも呼ばれる病気です。これは、猫コロナウイルス（FCOV）に感染した猫によって引き起こされる病気です。ほぼすべての猫がこれによって死亡し、その死は非常に悲惨です。何十年もの間、獣医師たちはこの問題に対処することができず、病気の猫を安楽死させるしか選択肢がありませんでした。ニールス・ペダーセンという名の熱狂的な猫好きが、猫の感染性腹膜炎を治療する特別な薬を発見したのは、5年前のことでした。

カリフォルニア大学デービス校に勤務するペダーセン氏は、1960年代から原因不明の不治の病であるFIPに悩まされてきた。この老人は気性が荒く、電話でのコミュニケーションが難しいと言われている。彼は、猫がいたるところにいる養鶏場で育ったため、猫の話をするときだけ優しくなります。 FIPワクチンの開発に失敗した後、彼はFIPを治療するための抗ウイルス薬を探すことを考えました。彼はギリアド社の旧知の人物、元最高科学責任者に連絡を取り、スクリーニング済みの薬物分子を25～30個入手した。一つずつテストした結果、2つの薬剤分子が猫の細胞内でのFIPウイルスの複製を阻止できることを発見した。1つはコード名GS-441524、もう1つはコード名GS-5734である。 （GS-5734は今では誰もが知っている有名な薬です。ここでは取り上げません。）

2 つの分子は非常に似ていますが、唯一の違いは、GS-5734 には薬物分子が細胞に入りやすくする追加の基があることです (この効果は猫の細胞では見られません)。どちらの薬もFIPウイルスに対して同等の効果があるため、ペダーセン氏は次回の臨床試験ではより単純な構造のGS-441524を選択した。彼は10匹の猫に猫伝染性腹膜炎を感染させ、その後GS-441524を注射した。その結果、10匹の猫は奇跡的に回復しました。

「私たちはびっくりしてびっくりしました」とペダーセンさんは振り返る。彼はその結果を信じられなかったので、実験のためにFIPに自然感染している31匹の猫を探し出し、そのうち25匹が回復した。ペダーセンは喜んだ。彼は76歳で、50年間FIPを研究しています。長い探求の末、私はついにFIPの究極の解毒剤を見つけ、私のキャリアは頂点に達しようとしていました。

しかし、この「ピーク」は、彼が期待した通りにはまだ到来していない。

ギリアド社は、猫の感染性腹膜炎の治療薬としてGS-441524のライセンスを拒否した。

GS-441524 は市場に投入することができず、何百万人もの猫愛好家が非常に失望しました。ペダーセンさんの猫を救おうという希望は打ち砕かれた。 2018年から2019年にかけて、彼はしぶしぶ自分の研究結果を学術研究の成果として発表した。

ペダーセン氏は、ネコの感染性腹膜炎の研究に生涯を捧げてきました。出典: カリフォルニア大学デービス校公式サイト

猫たちはこのことについて何も知りません。彼らは病気になり、悲惨な死を遂げ続けました。かわいそうな猫たちを救うために、猫愛好家たちは至る所で薬を探し、中には大金を費やした人もいました。需要があるところには供給がある。 GS-441524は民間部門に流入し、欧州と米国の闇市場で流通しました。価格に関しては、ペットの飼い主自身が知っています。

これにより獣医師はジレンマに陥ります。猫の飼い主に薬を処方することも、猫の飼い主のために合法的に購入することもできない。獣医師の中には、猫の飼い主が GS-441524 を注射するのを手伝うことに同意した人もいました。結局のところ、猫たちはあまりにも苦しんでいたからです。獣医師の中には、未承認の違法薬物に関わりたくないと手を振る者もいた。

最悪なのは、闇薬物の出所が不明であり、品質を保証するのが難しいことです。当初、取引はすべて買い手がオンラインで投稿し、売り手が密かに連絡を取ることで行われていました。その後、購入者同士がコミュニケーションを取り、相談し合い、騙されないように励まし合えるよう、「Fet Infectious Peripheral Disease Warriors」というオンライン組織が設立されました。彼らはサンプルの提供について販売業者と交渉し、腹水を患った野良猫に薬をテストした。今年1月、過去に人気があったブランドが薬物検査中に病気の猫を殺していたことが発覚した。その後、売り手は姿を消し、何人かの買い手に借金を抱えることになりました。 GS-441524事業の中心人物であった妻と売り手が離婚したとの噂がある。奥様がいなければ販売店のビジネスは継続できないため、奥様が自らビジネスを立ち上げ、新たなブランドを立ち上げた…まるで全く新しい世界のようです。

猫は薬を熱望しており、利益の出る市場もあるのに、なぜギリアドは GS-441524 を市場に出すことを嫌がるのでしょうか?

その秘密はGS-5734にあります。

ペダーセンが放棄した薬物分子には別の名前があった。ご想像のとおり、これは有名でよく知られているレムデシビルであり、国民の希望です。

レムデシビルはヒト用抗ウイルス薬の新星であり、誕生以来大きな期待を集めてきた。ペダーセン氏が猫の細胞で2つの薬剤分子に取り組んでいる間、ギリアド社はレムデシビルがエボラウイルスを撃退し、FDAの人間への使用承認を取得することを期待していた。その後何が起こったかは皆知っています。エボラ出血熱との戦いにおけるレムデシビルの有効性は無駄に終わった。 2020年に新型コロナウイルス感染症が世界的に流行するまで、この石は再び掘り起こされ、宝物として崇拝されることはなかった。人類は長い間COVID-19に苦しんできましたが、この困難な闘いを導く希望の光がなければなりません。

レムデシビルの臨床試験は理想的なものではなく（「レムデシビル研究の矛盾した結論：曹斌氏は異なる計画を比較することはできないと述べた」を参照）、前臨床モデルで示された強力な抗ウイルス活性を達成するにはほど遠いものであったが、それでも米国FDAはレムデシビルの緊急使用許可を承認し、日本の厚生労働省もCOVID-19の治療薬として承認した。欧州医薬品庁は承認手続きを進めており、数日以内に販売を承認する可能性がある。

しかし、レムデシビル（GS-5734）と猫の感染性腹膜炎の特効薬GS-441524はあまりにも類似しています。 GS-441524 が猫に何らかの副作用を引き起こす場合、レムデシビルが人間に同じ問題を引き起こす可能性があることを考慮する必要があります。ペダーセン氏は、ギリアド社がGS-441524を猫の感染性腹膜炎の治療薬として承認したがらない理由は、猫に対する臨床研究がレムデシビルの承認プロセスを妨げる可能性があることを懸念しているからだと考えている。結局、猫のテスト結果に問題があれば、会社は人間の薬でも同様の問題が発生するかどうかをテストするために多くの人員とリソースを追加する必要があるでしょう。ギリアドのアプローチは業界標準です。製薬業界の元研究者リチャード・サックレーベン氏は「医薬品開発におけるルールの一つは、結果に問題がある可能性がある場合は、不必要な試験を決して行わないことだ」と語った。

「これは壊滅的だ」とペダーセン氏は語った。

レムデシビルの需要が急増し、大量生産が始まった。

これは、ヒト宿主内でのウイルスの複製を阻害する抗ウイルスヌクレオシド類似体です。しかし、ウイルスの複製を本当に防ぐ有効成分は「GS-441524三リン酸」であり、レムデシビルはプロドラッグに過ぎない。ウイルスの複製を抑制する目的を達成するには、GS-441524 三リン酸になる前に、人体内で代謝され、5 つの生物学的活性化ステップを経る必要があります。レムデシビルの分子構造には巧妙なリン酸修飾が施されており、細胞内に侵入しやすくなっています。合成プロセス全体には 7 つの複雑なステップが必要です。これは大量生産にとって大きな課題となります。

ギリアド社のダニエル・オデイ社長は化学者たちを称賛し、「これは非常に多くのステップを必要とする複雑な化学プロセスだからだ」と語った。

しかし、一秒一秒が重要な感染症との戦いのこの時期に、物事をここまで複雑にする必要は本当にあるのだろうか？

テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの化学者たちはこう訴えた。「あなたの会社は、合成が容易で、動物モデルでコロナウイルスに効果があることが実証されている化合物を持っています。」レムデシビルよりも効果があるかもしれない。使ってみませんか？

はい、GS-441524 についてお話しています。

GS-441524 は人体内で GS-441524 三リン酸に変換され、これはわずか 3 つのステップで完了します。さらに重要なのは、GS-441524 の合成には 3 つのステップしか必要ではなく、レムデシビルの合成よりもはるかに簡単であることです。

MDアンダーソンがんセンターのビクトリア・C・ヤンとフロリアン・L・ミュラーはSTATに記事を寄稿し、ギリアドがGS-441524に注力すべき理由をいくつか示唆している。

1. レムデシビルは期待された「迅速な活性化」を達成しなかった。

研究者らは当初、SARSやMERSに感染したヒト細胞ではレムデシビルがGS-441524よりも早く活性化するだろうと考えていた。しかし、ヒトの一次気管上皮細胞に関する実験データでは、2つの化合物の効力に統計的な差は見られなかったことが示されており[1]、これは猫の細胞に関する以前のデータと一致している[2]。

2. レムデシビルは血液中に入るとすぐに GS-441524 に変換されます。

新型コロナウイルスに感染したアカゲザルを使った最近の研究[3]では、レムデシビルを静脈注射した後、血清サンプル中にレムデシビルの1,000倍の濃度のGS-441524が検出されたことが判明した。さらに、実験終了時にはアカゲザルの肺からはGS-441524のみが検出され、レムデシビルは検出されなかった。さらに良いことに、この時点でサルは呼吸器疾患の症状がなくなり、ウイルス量が大幅に減少し、肺組織の損傷が大幅に軽減され、GS-441524の有効性が実証されました。

3. GS-441524 は毒性が低く、より安全です。

GS-441524をネココロナウイルスの治療に使用した研究では、高用量投与で優れた安全性プロファイルが示され、最大12～30週間の治療期間にわたって全身毒性の兆候は観察されませんでした[4]。霊長類では、血液中のGS-441524の高濃度（レムデシビルの1,000倍）でも明らかな副作用は見られなかった。

4. GS-441524は進行期および重症期のCOVID-19患者にとって希望となる。

これまでの臨床試験では、レムデシビルは進行または重症のCOVID-19患者に対して顕著な治療効果を示さなかった。これは、患者の肺内の活性GS-441524三リン酸のレベルが理想的なレベルに達しておらず、ウイルスの複製を抑制できなかったためと考えられます。

進行性または重度のCOVID-19患者は肺内のウイルス量が多いことが多く、急速に増殖するウイルスと戦うために高濃度のGS-441524三リン酸が必要になります。これまでの臨床試験では、レムデシビルは進行または重症のCOVID-19患者に対して顕著な治療効果を示さなかったが、これは患者の肺における活性GS-441524三リン酸のレベルが理想的なレベルに達しなかったためと考えられる。

レムデシビルと比較して、GS-441524には独自の利点があります。 GS-441524 は毒性が低いため、投与量を大幅に増やすことが可能であり、患者の肺でより活性な GS-441524 三リン酸に変換できることはほぼ確実です。

さまざまな前臨床および臨床試験データからも、GS-441524 は大量投与しても安全に投与できるため、初期段階での直接投与はレムデシビルの使用よりも簡単で、より効果的である可能性が強く示唆されています。

5. GS-441524 は合成が容易で、水に溶けやすく、生産速度が速いです。

6. GS-441524の分子量はレムデシビルよりも小さく、吸入療法や予防治療用のエアロゾル製剤にすることが容易です。また、エアゾール製剤は毒性が低くなります。

…

これを見ると、GS-441524はレムデシビルよりもCOVID-19の特効薬の開発に適している可能性が高いと結論付けるのは難しくありません。上記の理由をすべて考慮し、実験データを見ると、最終的に患者の肺に到達する分子は実際には GS-441524 です。おそらくギリアドは、レムデシビルよりもはるかに合成が容易なGS-441524を再検討すべきだろう。

今のところ、ギリアドが自社の知的財産を守ろうとしていないことを願うばかりだ。結局のところ、GS-441524の最初の特許は2009年に発行され、レムデシビルの最初の特許は2017年に発行されました。

参考文献

[1] マリア L. アゴスティーニ、エリカ L. アンドレス、エイミー C. シムズ 他抗ウイルス薬レムデシビル（GS-5734）に対するコロナウイルスの感受性は、ウイルスポリメラーゼと校正エキソリボヌクレアーゼによって媒介される。 mバイオ。 2018年3月6日;9(2):e00221-18.

[2] BGマーフィー、Mペロン、E村上他ヌクレオシド類似体 GS-441524 は、組織培養および実験的な猫の感染研究において、猫伝染性腹膜炎 (FIP) ウイルスを強力に阻害します。獣医微生物学。 2018年6月;219:226-233.

[3] Brandi N. Williamson、Friederike Feldmann、Benjamin Schwarz 他。 SARS-CoV-2に感染したアカゲザルにおけるレムデシビルの臨床的有益性。バイオRxiv。 2020年。doi：https://doi.org/10.1101/2020.04.15.043166.

[4] Niels C Pedersen、Michel Perron、Michael Bannasch 他。自然発症ネコ伝染性腹膜炎のネコの治療におけるヌクレオシド類似体 GS-441524 の有効性と安全性。 J ネコ科医療外科2019年4月;21(4):271-281.