戦場にはモルヒネがないので、痛みを和らげるために生理食塩水が使われます。信じますか？ |プラセボ効果の解明（パート 1）

なぜ生理食塩水は痛みを和らげ、モルヒネと同等の効果をもたらすことがあるのでしょうか?患者が医師を信頼すると、なぜより早く回復する可能性が高いのでしょうか?これらの現象はすべてプラセボ効果に関連しています。 「プラセボ効果」シリーズでは、過去 70 年間のプラセボ効果に関する科学的研究におけるいくつかの画期的な進歩を紹介し、最後に医師と患者の関係が臨床医学的成果に及ぼす重要な影響に焦点を当てます。

著者：He Xiaosong（カリフォルニア大学デービス校医学部退職教授）

「本当に癒すのは、私たちの中にある自然の力です。」

—ヒポクラテス（紀元前460-370年）

はじめに: 野戦病院の奇跡 第二次世界大戦の最後の年、ヨーロッパの戦場は激しく、兵士たちは多くの死傷者を出しました。米軍の最前線の野戦病院では、鎮痛用のモルヒネ注射の供給が非常に不足している。ある日、重傷を負った兵士が前線から派遣され、すぐに手術を受ける必要がありました。しかし、病院のモルヒネが底をついており、軍医のヘンリー・ビーチャーは、負傷者に適切なタイミングで鎮痛剤を投与しなければ、手術が極度の痛みを伴うだけでなく、致命的な心血管ショックを引き起こす可能性もあると懸念していた。慌てた看護師が「モルヒネがあります」と言い、生理食塩水のボトルをつかんで負傷者に注射した。奇跡が起こりました。負傷者はすぐに落ち着き、手術は無事に完了し、ショックも起こりませんでした。

その後の数か月間に同じことが何度か起こり、生理食塩水は最強の鎮痛剤であるモルヒネと同じ鎮痛効果があるようでした。この事件はビーチャー博士の薬物の効果に関する概念を完全に覆した。戦後、彼は米国のハーバード大学医学部に戻り、志を同じくする同僚たちとともに、プラセボ効果の科学的研究という現代臨床医学の新しい分野を開拓した。

プラセボ：鎮静か、それとも欺瞞か？英語の名詞「プラセボ」は、中世ラテン語版聖書の詩篇 116 に由来し、その本来の意味は「私は（神を）喜ばせる」でした。 18 世紀初頭、スコットランドのエディンバラ王立内科医会会長で有名な医師であったウィリアム・カレン氏は、不治の病の患者を喜ばせ、安心させるために治療薬の量を減らして投与していました。カレン氏はそれをプラシーボと呼んだ。彼はこの治療法が病気を治せるとは思っていないが、患者にプラセボを与えることで症状を緩和できると信じている。カレンの影響を受けて、19世紀初頭に有名なイギリス人医師ロバート・フーパーは「フーパー医学辞典」を編纂し、その中でプラセボを「患者を治すのではなく、患者を喜ばせることを主な目的とする薬」と定義した。プラセボが本当に患者の症状を改善できるかどうか、また臨床現場でその価値があるのか​​については説明されていませんでした。プラセボの有効性も長い間論争の的となってきました。

プラセボという用語が医療分野に正式に導入される前から、すでにさまざまな目的で使用されていました。

18 世紀半ば、フランツ・メスメルというドイツの医師が人間の健康と病気に関する理論を提唱しました。彼は、人体には磁化された液体で満たされた目に見えない経路があり、それを「動物磁気」と呼んでいると信じていました。そして彼は、病気を治すという目的を達成するために、思考を含むさまざまな手段を通じて患者の体内の磁性流体の流れを制御する能力を持っていました。たとえば、彼はその力を使って水のボト​​ルを磁化することができます。すると、患者が水のボトルに触れたり、水のボトルに触れた別の物体に触れたり、あるいは水のボトルに近づいたりするだけで、体内で反応が起こります。

メスマーは最初ウィーンでこの療法を実施し始め、その後パリに移りました。パリでは彼のクリニックは有名になり、治療を求める患者は予約を取るために数週間待たなければならなくなった。そこでメスメルは、一対一の治療を患者グループに対する集団治療へと単純に変更したのです。彼の診療所は照明が暗く、部屋の真ん中に水が入った洗面器が置いてある。治療を受ける患者たちは手をつなぎながら洗面器の周りに座ります。一人が片手に鉄の棒を持ち、それを水に浸しながら、もう一方の手で別の患者の指を握ります。すると、磁気が順番に各患者の体内を流れていきます。メスメルは磁石で覆われた革のジャケットを着て、複雑な手順に従ってリズミカルにさまざまな指示を出しました。その後、患者は不随意のけいれん状態になり、それが数時間続くこともあります。目撃者の一人はこう書いている。「このような反応を見ると、患者の動きを制御する強力な力が存在することを認めざるを得ません。そして、この力は磁気療法士からしか生まれません！」すると、精神疾患、痛み、さらには失明など、患者のさまざまな症状が突然治癒したのです！

パリの上流貴族の中にはメスマーの熱狂的なファンのグループがおり、その中にはフランス王妃マリー・アントワネットも含まれていた。ルイ16世自身は最初は気にせず、メスメルに診療所を開設することを許可しました。しかし後に、メスメルの事業が繁盛しているのを見て国王は疑念を抱き、1784年にフランスの一流の科学者と医師のグループにメスメルの磁気療法の調査を依頼しました。調査チームには、「近代化学の父」として知られるアントワーヌ・ラボアジエや、新設アメリカ合衆国の初代駐フランス大使であり、著名な科学者、作家、社会運動家でもあるベンジャミン・フランクリンが含まれていた。

調査チームは綿密に作業を開始した。最初のステップは、メスメルが主張した「動物磁気」が実際に存在するかどうかを調べることだった。研究の結果、いわゆる「動物磁気」は視覚、聴覚、嗅覚、味覚では感知できないだけでなく、磁石でも検知できないことが判明しました。もしそうだとしたら、治療を受けている患者の中には、咳、痛み、発汗から躁状態やけいれんに至るまで、このような激しい反応を示す人がいるのはなぜでしょうか。

次に、調査チームはメスメルの最も高位の弟子の一人を招き、磁気療法に最も強い反応を示した患者数名をフランクリンの邸宅に連れてきて検査を行った。彼らはまず磁気療法士に果樹園の木を磁化するように依頼し、次に患者を果樹園に連れて行き、磁化された木を見つけるように依頼した。案の定、患者が木に近づくと汗をかき、頭痛がして、その後気を失いましたが、それは磁気療法士が磁化した木ではありませんでした。磁気療法士は、果樹園のすべての木がその木によって間接的にある程度磁化されており、患者は磁気に特に敏感であるため、どの木に近づくと昏睡状態に陥ると説明した。

調査チームはその後、同様の実験を数回実施した。ある女性は、磁化された水に反応したと主張した。そこで調査チームはまず磁気療法士にコップ一杯の水を磁化するよう依頼し、次に磁化されていない水を入れた同じコップを使ってその水を彼女のところに持って行った。その女性はその場で気を失った。目覚めた後も、彼女はまだ疲れていて弱っていた。その後、彼女には磁気療法士による処理を受けていないコップ一杯の水が渡されたが、それは磁化された水であると告げられた。女性はすぐに元気になりました！

ルイ16世に提出された最終報告書では、調査チームはメスメルの理論には科学的根拠がなく、治療を受けた患者の一部が症状が改善したと信じていたとしても、それはすべて想像に過ぎないと結論付けた。治療中の患者の行動については満足のいく説明は得られなかったが、それでもこの報告書はメスメルにとって致命的な打撃となった。その後、彼はパリの上流社会から姿を消し、田舎で人知れず残りの人生を過ごした。

ラヴォアジエ、フランクリン、および彼らの同僚が行った実験は、「プラセボ」という言葉は使用されていないものの、プラセボ（磁化されていない木材または水）を対照として使用した史上初の臨床試験とみなすことができます。この作品の重要な影響は、ある療法（メスメルの「磁気療法」）の効果を「想像力」に結び付けた点にあった。つまり、「磁気療法」の効果は完全に幻想的なものであり、患者の主観的な想像の中にのみ存在するのです。

この記事の冒頭で述べたビーチャー軍医の話に戻りましょう。戦場でモルヒネの代わりに生理食塩水が鎮痛剤として奇跡的な効果を発揮するのを目にする以前から、カレン博士のように、不治の病に直面した患者を慰めるために、砂糖の丸薬やデンプンなど、薬効のない不活性物質を薬として使っていた医師もいた。しかし、ほとんどの人は、そうすることは少なくとも無害だと考えており、実際の効果があるとは信じていませんでした。医療関係者の多くは、この行為はいくぶん詐欺的であるとさえ考えています。

「強力なプラセボ」第二次世界大戦後、ビーチャーと彼の同僚はプラセボを体系的に研究し始めた。彼らの最初の目標は、プラセボの治療効果が客観的なものなのか、それともラヴォアジエとフランクリンが「磁気療法」で判断したように、患者の主観的な想像に過ぎないのかを判断することだった。研究方法は、患者のさまざまな症状に応じて、これらの疾患の治療に使用される従来の薬とプラセボを比較することです。例えば、手術の後遺症の一つに長年続く慢性的な痛みがありますが、そのような痛みを和らげるためにモルヒネがよく使われる薬です。研究者らは患者にさまざまな用量のモルヒネまたはプラセボ（注射用の生理食塩水または経口投与用の乳糖）を投与し、患者の痛みの軽減度を記録した。各患者はモルヒネかプラセボのいずれかでテストされました。患者自身も、薬を投与して症状を記録した研究者も、各実験でモルヒネが使われたのかプラセボが使われたのかを知らなかった。これは二重盲検試験と呼ばれます。

研究者らは、プラセボを使用した後、痛みが効果的に軽減されたと感じた患者もいたことを発見した。ビーチャー博士が戦場で観察したことが確認された。このプラセボ効果はプラセボ効果と呼ばれます。研究者らは、痛みに加えて、不安、風邪、咳などの他の症状についても同様の対照試験を実施し、プラセボ効果がどこにでもあることをさらに証明した。

痛みの有無やその重症度は主に患者の主観的な説明に依存し、人によって痛みに対する耐性は大きく異なります。プラセボ効果の存在を確認し、その効果の強さを定量的に測定できる客観的な指標はありますか？

不安障害の患者を対象とした試験では、患者に生理食塩水のプラセボを注射した後、副腎皮質の活動の増加を示す一連の生理学的変化がみられたことが判明しました。これらの変化は、血液中の好中球の増加、リンパ球と好酸球の減少、尿酸/クレアチニン比の上昇など、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の注射によって引き起こされる変化と類似していました。これらの結果は、プラセボ効果が心理的レベルに限定されず、患者の生理学的反応もプラセボの影響を受ける可能性があることを明確に示しています。

1955年、ビーチャーは自身と他の研究者が長年にわたり行ったプラセボに関する15の研究を要約し、「強力なプラセボ」というタイトルで米国医師会雑誌に発表した[1]。これらの研究には合計 1,082 人の患者が参加し、患者に知らせずにさまざまな症状 (痛み、吐き気、咳、不安、風邪など) に対するプラセボ治療の平均有効性は 35.2% であると結論付けられました。プラセボがこのように広範囲の症状に効果があるという事実は、これらすべての症状に何らかの共通の根本的なメカニズムがあり、プラセボがこの共通のメカニズムを標的にしている可能性があることを示唆しています。記事ではまた、このような研究を行う際には二重盲検法を使用すること、被験者をランダムにグループに割り当てること、同じ患者に対してプラセボと薬物の試験を交互に行うこと、観察された結果を数学的手法で分析することの重要性を強調しています。

後世の人々は、風邪の患者に対するプラセボ研究など、ビーチャーの研究の一部に異議を唱えている。最も一般的なウイルス性の風邪は、細菌感染を伴わない限り、治療をしなくても 3 ～ 5 日または 1 週間で自然に治ります。ビーチャー氏の研究では、薬を服用する実験グループとプラセボを服用する対照グループに加えて、治療を受けなかった患者グループは含まれていなかった。このように、プラセボ対照群における症状の改善はすべてプラセボ効果によるものとされ、プラセボの実際の効果は誇張されている可能性があります。それにもかかわらず、「強力なプラシーボ」の記事の影響は非常に大きく、半世紀以上経った今でも頻繁に引用されています。そのため、ビーチャーは「プラセボ研究の父」として知られています。

ランダム化二重盲検：有効性を判断するためのゴールドスタンダード。 Beecher らによる研究また、プラセボの治療効果は人によって異なり、すべての患者がプラセボに反応するわけではないことも判明しました。プラセボに反応する患者（プラセボ反応者と呼ばれる）は、プラセボに反応しない患者（プラセボ非反応者と呼ばれる）よりもモルヒネによる痛みの緩和効果が大きくなります。プラセボ反応者が使用したモルヒネの全体的な鎮痛効果は 2 つの部分で構成されており、1 つはプラセボ効果から、もう 1 つはモルヒネの薬理学的効果から来ていると考えられています。ビーチャーの定量的研究結果によれば、これらの患者におけるモルヒネの鎮痛効果全体の約半分はプラセボ効果によるものであった。

これらの結果に基づいて、Beecher et al.重要な点を指摘しました。それは、どんな薬でも、ランダム化二重盲検法を使用し、薬理効果のないプラセボを対照として臨床試験を実施することによってのみ、プラセボ効果の影響を排除し、薬自体の真の有効性を判断できるということです。これは、ラヴォアジエ、フランクリンらがメスメルの「磁気療法」を調査したときに使用した方法です。その後の数年間、ビーチャー氏とその同僚たちはこの目的のために声を上げる努力を惜しみませんでした。彼らの努力は最終的に米国の薬物規制政策に大きな変化をもたらしました。

1962 年、米国議会は医薬品有効性修正条項を可決しました。この条項により、医薬品メーカーは、米国食品医薬品局 (FDA) に新薬の販売許可を申請する際に、安全性を証明するだけでなく、有効性の十分な証拠も提出することが義務付けられました。こうした証拠は、新薬が有効であることを証明するために不活性プラセボを対照として用いるランダム化二重盲検対照臨床試験からのみ得られる。または、効果が実証されている既存の薬を対照として使用して、新しい薬が既存の薬と同等以上の効果があることを証明します。これまでは、新薬の製造業者は、市場への発売が承認されるには、その薬が安全であることを証明するだけでよかった。

FDAは新薬承認の新基準を実施すると同時に、1962年以前に販売が承認されていた数千種類の医薬品の有効性も再審査しました。これらの医薬品のラベルに記載されている適応症の総数は16,000を超えており、再審査の作業量は極めて膨大です。 1984 年時点で、審査を完了した 3,000 種類以上の薬剤のうち、約 3 分の 2 が有効であると判断され、引き続き使用できるようになりました。残りの 3 分の 1 は、実際の有効性 (仮に有効性があったとしても) がプラセボの有効性を超えなかったため、効果がないと見なされ、ライセンスが取り消されました。患者が長年にわたり無駄にした金額は計り知れないものでした。

米国の医薬品市場のこの大規模な浄化の影響は国境を越えて広がっています。 1990 年代以降、エビデンスに基づく医療は徐々に現代の臨床医学の主流へと発展してきました。その中心的な考え方は、医師は自身の臨床経験と医学界で入手可能な最良の臨床証拠を組み合わせて、各患者の治療計画を決定する必要があるというものです。医薬品の場合、ランダム化二重盲検対照臨床試験の結果が、最良の臨床的証拠のゴールドスタンダードとなります。

期待心理学とプラセボ効果 ビーチャーらの研究は、プラセボの治療効果は患者の想像の中にのみ存在するものではなく、客観的な現実であることを説得力を持って実証しました。この効果はどのようにして発生するのでしょうか?ビーチャーは、プラセボの治療効果は病気の改善に対する患者の期待から生まれると信じていた。この前向きな期待は良性の生理学的変化につながり、病気が良い方向に進むよう促します。ビーチャーはプラセボの治療効果は人によって異なることを発見した。プラセボに対する反応の強さは患者の性別や IQ とは関係ありませんが、患者の学歴、性格、人生に対する姿勢、習慣とは大きく関係しています。

1973年、米国ニューヨークの2人の研究者が期待とプラセボ効果の定量的な関係を研究した[2]。彼らはランダム化二重盲検法を用いて慢性疼痛患者をいくつかのグループに分け、異なる用量の鎮痛剤を投与した。投与量が多いほど、鎮痛効果は強くなります。薬の効果がなくなり痛みが回復すると、患者は再び薬を投与されますが、今度は実際にはプラセボです。患者の痛みは確かにプラセボ効果によって軽減され、軽減の程度は鎮痛剤の最初の使用の効果と関係がありました。つまり、最初に投与された鎮痛剤の投与量が多いほど、後で投与されたプラセボの鎮痛効果は良くなり、期待値が高いほどプラセボ効果が強くなることを示しています。

この実験では、痛みが軽減されるという期待は、同じ実験で鎮痛剤を服用した経験から直接生まれました。日常生活では、期待はより遠く離れた間接的な経験から生まれることもあります。

医者が患者を治療するとき、たとえその薬が病気を治すと約束していなくても、患者に特定の「薬」を与えたり注射したりする行為（それが本物の薬であれプラセボであれ）自体が、患者に「私の薬があなたの病気を治します」というメッセージを送ることになります。患者は医師を信頼してこの情報を受け入れ、その結果、病気が改善するか治癒するだろうという期待を抱くようになります。

なぜ患者は医師の薬投与行為をそのように解釈するのでしょうか?患者が医師に対して抱くこの信頼はどこから来るのでしょうか?

19世紀初頭、偉大なロシアの生理学者イワン・パブロフは、空腹の犬が食べ物を見ると大量の唾液を分泌することを発見しました。これはどんな犬にも備わっている生来の生理的反応です。数回の訓練の後、餌を与えると同時にベルを鳴らすなどの別の合図を与えると、犬は餌が見えなくてもベルの音が聞こえる限り唾液を分泌するようになります。これは、訓練後、犬の脳がベルと食べ物という2つの刺激を関連付けることを学習し、もともと食べ物とは何の関係もなかったベルが唾液分泌という生理的反応を刺激するようになったためです。この反応は「条件反射」と呼ばれます。ちなみに、中国語の「条件反射」という用語は本当に不適切な翻訳です。外国語での本来の意味は「訓練によって獲得した反応」や「学習した反応」を指し、食べ物を見ると唾液が出るという反応など、学習を必要としない生来の「無条件反射」と区別する。

私たちは皆、たとえ忘れてしまっていたとしても、子供の頃にそのような経験をしたことがあるかもしれません。病気になり、両親に医者に連れて行かれ、お尻に注射を打たれ、痛みで大声で泣いた、といった経験です。両親は急いで子供を慰めた。「泣かないで。注射をしたら病気は治るよ。」その後、病気は治りました。今では、これが薬のせいだった可能性もあるが、自然回復だった可能性もあることが分かっています。時間が経つにつれて、脳の潜在意識に「病気になったら医者に行く→注射を打ってもらうか薬を飲む→回復する」という情報経路が確立されます。このチャネルは、医療を求める際に特定の環境刺激を受けて開きます。空気中に漂う消毒液の匂い、医師の白衣、聴診器が肌に触れる感触、息を止めて脈を測ることに集中している中国の老医師の姿勢など、すべてがこの情報チャネルを開くトリガー信号になり得る。そして、ベルを聞くと唾液を分泌するように訓練されたパブロフの犬のように、私たちは病気が治るという期待を抱くようになります。

自分の経験から得た潜在意識の情報経路に加え、例えば、一般の医師より数倍も高い専門医の診察番号を得るために長い列に並んだり、診療所の壁に患者からもらった「華佗の生まれ変わり」の銘板や「若返らせる奇跡の医師」の横断幕を見たりといった外部からの情報ヒントがあれば、この期待心理はさらに強化され、より強いプラセボ効果に変換されます。私たちは皆、こんな経験をしたことがあるでしょう。医者に診てもらい、処方された薬や処方箋を持って病院を出るときに、症状が最初に来た時よりも 3 倍軽くなっていることに気づくのです。プラセボ効果は薬が体内に入る前から起こります。

病気が回復するという期待の強さは、多くの場合、医師が選択した治療法に関係しています。経口薬に比べ、注射薬（特に点滴薬）によるプラセボ効果は強いのかもしれません。それは、「注射の方が効き目が強く、効果も強い！」という概念が昔から根強く残っているからです。薬物治療と比較して、外科的治療の効果はプラセボ効果の影響を受けやすい可能性がある[3]。なぜなら、「薬物治療は保守的すぎるため、外科的切除で治癒できる！」

この時点で、メスマーの磁気療法クリニックで何が起こったのかを読者が理解するのは難しくないはずだ。彼の診療所を訪れる前から、患者たちはすでに「彼は女王陛下の病気を治したのだ！」という印象を持っていた。メスマー医師は、第一級の雄弁さと説得力のある言葉を持つ生まれながらの俳優だったので、患者は治療結果に大きな期待を抱いていました。一連の儀式的な治療手順全体と相まって、患者は全体として暗示に非常に影響を受けやすい状態になります。嘔吐やけいれんなどの反応が人によって現れ始めると、それが次々と起こります。この現象には医学的には「集団ヒステリー」という名前が付けられています。治療後、プラセボ効果が起こり、痛みが消えます。

ビーチャーらが先駆けて行ったプラセボに関する科学的研究は、プラセボ効果が客観的に存在することを説得力を持って実証しました。しかし、プラセボ効果の物質的な根拠は何でしょうか?この疑問に対する答えが明らかになり始めたのは、脳神経科学が発展した 1970 年代になってからでした。

（つづく）

主な参考文献

· フィニスDG。プラセボ効果：歴史的および現代的な評価。国際改訂神経生物学。 2018年; 139: 1-27.

· ハシュミ JA.プラセボ効果: 理論、メカニズム、目的論的根源。国際改訂神経生物学。 2018年; 139:233-53.

· エヴァンス D. プラセボ：現代医学における物質に勝る精神。ロンドン：ハーパーコリンズ出版社、2004年。

· ヴァンス E. 暗示にかかりやすいあなた：脳が持つ欺き、変容、治癒の能力に関する不思議な科学。ワシントン DC: ナショナル ジオグラフィック パートナーズ、2016 年。

参考文献

[1] ビーチャーHK.強力なプラセボ。ジャーナル・オブ・アメリカン・メッド・アソシエイツ1955年; 159: 1602-6.
[2] Laska E & Sunshine A. 鎮痛の期待：プラセボ効果。頭痛。 1973年; 1: 1–11.[3] Kaptchuk TJ 他医療機器はプラセボ効果を高めますか? J 臨床疫学。 2000年; 53: 786-92.