ビタミンCはガンと闘えますか？これは友人間の噂ではありません！

著者: ハン・シャオ (中国科学院北京ゲノム​​研究所)

この記事はサイエンスアカデミー公式アカウント（ID: kexuedayuan）から引用したものです。

最近、「ビタミンCは腎臓がんの分化療法のための潜在的な小分子として使用できる」というタイトルのニュース記事が世間に衝撃を与えました~~何ですか?オレンジを食べると腎臓がんの治療に役立ちますか？ビタミンCは具体的に何をするのでしょうか?

ビタミンC：贈り物

これは、ビタミン C (ビタミン C、以下、Vc と略します) の本来の利点から始まります。ビタミンCは私たちの日常生活に欠かせない栄養素です。新鮮なナツメ、キウイ、グレープフルーツ、ピーマン、トマト、イチゴ、キュウリ、柑橘類などにはビタミンCが豊富に含まれています。体の免疫機能を高め、抗酸化作用があり、美容効果もあります〜

ビタミンCの化学式（出典：インターネット）

1970年、ノーベル賞受賞者で生化学者のライナス・ポーリングは、ビタミンCが癌の予防と治療に使用できるという論文を発表しました。その後、多くの人がVcの才能を疑うようになり、一時は論争の中心となった。しかし、ビタミン C と腫瘍の関係についての研究は決して止まりません。

既存の研究によると、ビタミン C が腫瘍細胞を抑制できる主な理由は、ビタミン C が酸化還元反応を通じて活性酸素種 (ROS) を生成し、それが癌細胞を殺すためです。臨床試験では、患者に高用量の静脈注射をすることでこれを達成できますが、単純な経口投与で同じ血中薬物濃度を達成することは困難です。これは、ポーリングがビタミンCの抗腫瘍効果のアイデアを当初は提案できたものの、その後の研究ではそれを再現できなかった理由でもあります。

既存の Vc 抗腫瘍研究は主に癌細胞を直接殺すことに基づいており、これは本質的には放射線療法、化学療法、およびその後の腫瘍標的療法と変わりません。では、癌細胞を直接殺すのではなく、癌細胞を「飼い慣らして」悪性表現型を弱める方法はあるのでしょうか?本日ご紹介する研究は、まさに新たな世界への扉を開いたと言えるでしょう。

低用量のビタミン C が腎臓がんと闘う可能性があります!

癌患者の体内にはビタミン C が不足していることがわかっています。そのため、科学者たちは、VcとVc誘導体リン酸マグネシウム（この誘導体はより安定している）を生理的濃度（健康な人のVcの血漿濃度は約100μM）で使用して腎臓がん細胞株を治療し、細胞内のDNA脱メチル化酵素Tetsの活性が増加し、それによってDNAの修飾である5-ヒドロキシメチルシトシン（5hmC）のレベルが上昇することを発見しました。さらに、この低用量治療により、腫瘍細胞の増殖と移動がある程度抑制されました。

腎臓がんと闘うために、Vc はどのような戦略を採用しましたか?明細胞腎細胞癌では、5hmC は正常細胞と比較して腫瘍細胞で全般的にダウンレギュレーションされており、これが患者の予後不良と密接に関連していることが判明しました。 Tets酵素は5mCを酸化して5hmCを生成することができ、低用量Vcによる長期継続治療によりTets酵素の活性が高まり、DNAにさらに多くの5hmC修飾が再追加され、そのエピジェネティック構造が再プログラムされ、腫瘍の悪性度が軽減されます。同時に、この低用量治療法は細胞に対する毒性副作用がほとんどありません。

では、このアプローチは生体内でも機能するのでしょうか?その後の動物実験で、科学者たちはヌードマウス移植腫瘍（免疫不全マウスに人工的に移植された腫瘍）と原発性明細胞腎癌患者の初代培養細胞で同じ結果が得られることを発見しました。5hmCレベルが増加し、腫瘍細胞の悪性度が減少しました。

ビタミン C が腫瘍を抑制する模式図 (出典: アスコルビン酸による 5-ヒドロキシメチルシトシンの回復が腎臓腫瘍の増殖を減少させる)

ビタミンCの抗がんの秘密：エピジェネティックおよび転写リプログラミング

もちろん、このような明白で満足のいく実験結果に加えて、科学者たちは配列データも統合して分析しました。メチル化 DNA 免疫沈降シーケンス (hMeDIP-seq) は DNA 5hmC レベルの検出に使用されます。 H3K27ac クロマチン免疫沈降技術 (クロマチン免疫沈降、ChIP-seq) は、遺伝子発現を大幅に改善できるスーパーエンハンサーを特定するために使用されます。スーパーエンハンサーは DNA 上の一連の調節配列です。それらにより、対応する遺伝子が異常に活性化され、効率的に転写されます。生理的濃度のVcとその誘導体で処理した腎臓癌細胞株のhMeDIP-seqデータを分析することにより、科学者はDNA 5hmCのエピジェネティックな再プログラミングパターンを明確に発見することができ、これは健康な細胞のパターンに類似していました。

Vc による治療後、腎臓癌細胞の 5hmC パターンは正常組織細胞の 5hmC 分布に近づきます (出典: アスコルビン酸による 5-ヒドロキシメチルシトシンの回復により腎臓腫瘍の増殖が減少)

では、この 5hmC は腎臓がんの症状を緩和するのに役立つのでしょうか? ChIP-seqシーケンスによるさらなる検証により、Vcとその誘導体で長期間処理された腎臓癌細胞では、5hmCの上方制御領域が主にエンハンサー領域、特に腎臓組織に関連するスーパーエンハンサーに出現することが明らかになりました。これらのスーパーエンハンサーによって制御される遺伝子は主に HIF シグナル伝達経路に集中しており、これは腎明細胞癌の発生と密接に関連しています。言い換えれば、Vc は 5hmC 修飾の変化を通じて腎臓組織関連のスーパーエンハンサーを調節することで抗癌作用を発揮する可能性があります。 DNA 5hmC 修飾の変化は、最終的に遺伝子発現の変化につながります。

これらのデータ解析の結果から、Vcとその誘導体は腎臓癌細胞において5hmCの再プログラミングを誘導し、腎臓癌細胞の分化状態を変化させることができることがわかりました。全体的に、ビタミン C は腎臓がん細胞を元の状態に戻し、細胞が暴走してあらゆる場所に害を及ぼすのを防ぎます。

今後の展望

この非常に意義深い研究により、Vc が Tets 酵素の活性を促進して 5hmC レベルを上昇させ、DNA を「正常」な状態に再プログラムすることで、腎臓がん細胞の悪性表現型を逆転させ、抗腫瘍効果を発揮できることが腎臓がん細胞で初めて確認されました。この発見は、腎臓がんの治療に新たなアイデアと潜在的な新しい戦略を提供するだけでなく、腫瘍治療におけるエピジェネティクスの重要な役割に関する最新の証拠も提供します。

この成果は、中国科学院北京ゲノム​​研究所の祁偉民氏の研究グループと北京大学第一病院の周立群氏の研究グループによって達成され、「アスコルビン酸による5-ヒドロキシメチルシトシンの回復が腎臓腫瘍の増殖を減少させる」というタイトルでEMBO Reports誌にオンライン公開されました。この研究に対して特許が申請されました。一方、協力機関では、明細胞腎細胞癌の治療におけるVcと標的薬の併用に関する前向き研究が開始されており、Vcとその誘導体を単独または明細胞腎細胞癌の標的治療と組み合わせて将来の臨床治療に使用することに好ましい見通しが示されています。