医療バイオテクノロジー |もし周秉怡が腫瘍免疫療法を使用していたら、「The World」の結末はもっと満足のいくものになっていたかもしれない‧‧‧‧‧‧

最近人気のテレビシリーズ「ザ・ワールド」の結末は完璧だったが、少し残念だった。周秉怡は胃がんの末期にあり、郝東梅は彼の傍らで人生の最後の瞬間を過ごしたとだけ書かれていた。もしこの話が今日起こり、周秉怡氏が最新の腫瘍免疫療法を採用していたら、おそらく彼の寿命は数年、あるいは十数年延び、より幸せな人生を送れただろう。

腫瘍免疫療法は、腫瘍の治療に希望と奇跡をもたらし、人類の抗腫瘍活動の歴史における新たな画期的な出来事とみなすことができます。この治療法は、カーター元米大統領の腫瘍を治しただけでなく、急性リンパ性白血病を患っていた７歳の少女エミリーの癌細胞も消滅させた。これは、手術、放射線療法、化学療法に続く、臨床的に大きな有効性と利点があることが証明されている第 4 のタイプの抗腫瘍治療法です。

腫瘍免疫療法とは具体的に何でしょうか?応募の見込みはいかがでしょうか？

腫瘍治療の開発方向 腫瘍免疫療法とは、免疫学的原理と方法を応用して体内の免疫細胞を活性化し、体の抗腫瘍免疫反応を強化し、それによって特に小さな残存腫瘍病変を除去し、腫瘍の増殖を抑制し、免疫寛容を破壊することを指します。腫瘍免疫療法の鍵は、腫瘍の免疫逃避を克服し、体内の免疫細胞を再び活性化させて腫瘍細胞を排除することです。副作用が少なく、治療効果が明らかであることから、将来の腫瘍治療の開発方向として徐々になりつつあります。 2013年、腫瘍免疫療法はサイエンス誌の科学的ブレークスルーのトップ10の中で第1位にランクされました。 2018年、腫瘍免疫療法の先駆者であるジェームズ・アリソン氏と本庶佑氏は、腫瘍治療における負の免疫調節の阻害の重要性に関する先駆的な研究により、ノーベル生理学・医学賞を受賞しました。わが国では、長年の努力の結果、腫瘍免疫治療技術と関連の研究開発も目覚ましい成果を上げ、数年連続でわが国の医療バイオテクノロジーにおけるトップ10の進歩の一つに選ばれています。

カテゴリーによって適用範囲が異なります

腫瘍免疫療法は、非特異的免疫療法と腫瘍抗原特異的免疫療法の 2 つのカテゴリに大別できます。腫瘍免疫療法は、その戦略によって、非特異的免疫刺激療法、免疫チェックポイント阻害療法、腫瘍ワクチン療法、養子免疫細胞療法の 4 つのカテゴリーに分類されます。このうち、非特異的免疫刺激法や免疫チェックポイント阻害法は非特異的な手段であり、各種腫瘍ワクチンや養子免疫細胞療法は腫瘍抗原特異的な方法です。

腫瘍免疫療法は、その発生源や作用機序が異なるため、それぞれ異なる特性と適用範囲を示します。

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非特異的免疫刺激療法

非特異的免疫は、自然免疫とも呼ばれ、特異的免疫とは対照的に、異物を認識し、拒絶する身体の機能です。非特異的免疫は、生物の長期にわたる系統進化の過程で徐々に確立される自然の防御機能です。それは、生得的、遺伝的、反応が迅速、そして作用が非特異的であるなどの利点があります。非特異的免疫刺激療法は、非特異的免疫刺激剤（サイトカイン、エンドトキシンなどを含む）を使用してT細胞または抗原提示細胞を刺激し、抗原提示プロセスを強化して体の免疫を活性化し、腫瘍細胞を殺す治療法です。代表的な例としては、リンフォカイン活性化キラー（LAK）細胞療法が挙げられます。 LAK 療法では、リンフォカインであるインターロイキン 2 を大量に使用して、体外で末梢血リンパ球を刺激し、広範囲の抗腫瘍効果を持つキラー細胞への増殖を誘導し、その後 LAK を体内に再注入して抗腫瘍効果を発揮します。現在の研究では、LAK 療法は腎細胞癌、悪性黒色腫、鼻咽頭癌、非ホジキンリンパ腫の治療に有効であり、特に微小残存病変や悪性胸水・腹水の抑制に有効であることが示されています。

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免疫チェックポイント阻害療法

免疫チェックポイント阻害療法は、免疫チェックポイント阻害剤（一般的にはモノクローナル抗体）を使用して、免疫チェックポイントを発現する免疫細胞と腫瘍細胞との相互作用を阻害し、それによって腫瘍細胞の免疫細胞に対する阻害効果を軽減し、免疫細胞を活性化して腫瘍細胞を阻害または殺すという目的を達成します。免疫チェックポイントは、免疫システムにおいて抑制的な役割を果たす調節分子です。これらは、自己寛容を維持し、自己免疫反応を防ぎ、体の免疫反応の持続時間と強度を制御する上で重要な役割を果たします。

臨床的には、この治療法は腫瘍治療において良好な結果を達成しており、その中で最も効果的なのは、細胞傷害性T細胞関連タンパク質4（CTLA4）とプログラム細胞死タンパク質1（PD-1）を標的とする2つの免疫チェックポイントタンパク質阻害剤です。 2010年、CTLA4抗体は米国食品医薬品局（FDA）により承認され、免疫チェックポイント阻害療法の初の認可薬となりました。近年、我が国でもこうした抗がん剤を市場に投入するペースが加速しています。 2019年12月には国産初のPD-L1免疫抑制剤「デュルバルマブ注射剤」が販売承認された。それ以来、アテリズマブ、エンボラリズマブ、スゲマリマブなどが同国で相次いで発売されている。今年3月24日、我が国が独自に開発した広域免疫チェックポイント阻害剤であるスルリズマブが、国家薬品監督管理局により販売承認されました。

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腫瘍ワクチン療法

腫瘍ワクチンは、腫瘍抗原をさまざまな形態（腫瘍細胞、腫瘍関連タンパク質またはペプチド、腫瘍抗原を発現する遺伝子など）で患者の体内に導入し、腫瘍によって引き起こされる免疫抑制状態を克服し、免疫原性を高め、患者自身の免疫系を活性化し、体の細胞性および体液性免疫応答を誘導して、腫瘍を制御または除去するという目的を達成する方法です。

現在承認されているがんワクチンには、予防のためのヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチンとB型肝炎ワクチンがあります。治療には前立腺ワクチンと肺がんワクチンを使用します。前立腺がん治療ワクチンである Provenge (シプリューセル-T) は、FDA が承認した最初のがん治療ワクチンであり、2010 年に販売が承認されました。肺がん治療ワクチン (CIMAvax) は、2008 年にキューバが独自に開発した、非小細胞肺がんに対する世界初の治療ワクチンです。

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養子免疫細胞療法

養子細胞免疫療法（ACI または AIT）とは、腫瘍患者から免疫活性細胞を分離するか、分離された免疫細胞を遺伝子工学技術で改変し、認識要素を追加し、体外で増幅および機能識別した後、患者の体内に注入して、体の免疫反応を強化および刺激し、腫瘍細胞を阻害するか、腫瘍細胞を直接殺して腫瘍の治療目的を達成することを指します。養子細胞療法は、腫瘍免疫療法の将来の発展にとって重要な方向性の 1 つです。非特異的免疫刺激と免疫チェックポイントモノクローナル抗体阻害はどちらも、既存の免疫システムを強化することで抗腫瘍効果を発揮し、免疫細胞が腫瘍を攻撃するように誘導することはできません。腫瘍ワクチンは特定の免疫機能を刺激することで腫瘍細胞を攻撃しますが、治療効果はそれほど高くありません。エフェクター細胞が一定の特異性と標的性を持つ養子免疫細胞療法では、特定の受容体を発現して特定の腫瘍細胞を標的とし認識することができます。幅広い注目と研究を受け、良好な臨床結果を達成しています。

養子細胞免疫療法には、主に腫瘍浸潤リンパ球（TIL）療法、T細胞受容体キメラT細胞（TCR-T）、キメラ抗原受容体T細胞技術（CAR-T）が含まれます。治療の特異性と標的化が現在の研究の焦点であり、将来の開発方向であるため、TCR-T と CAR-T は幅広い注目と支持を集めています。

2017年8月30日、FDAは世界初の養子免疫細胞療法薬であるCAR-T療法「キムリア」の販売を正式に承認した。私の国も腫瘍免疫療法薬の研究開発で追いついています。今年、国家薬品監督管理局は優先審査承認手続きを経て、アキレンバイン注射剤の販売を承認した。これは我が国で販売が承認された最初の細胞治療製品であり、2回以上の全身治療を受けた後に再発または難治性の大細胞型B細胞リンパ腫を患う成人患者の治療に使用されます。

結論

腫瘍免疫療法には100年の歴史があります。継続的な努力により、免疫チェックポイント阻害剤、遺伝子組み換えT細胞、腫瘍新抗原ワクチンなど、さまざまな分野で目覚ましい臨床研究成果が達成されました。腫瘍免疫療法の登場は、腫瘍治療の基準に革命をもたらしただけでなく、腫瘍治療の概念にも革命をもたらしたと言えます。そのため、従来の化学療法薬や標的療法に続く腫瘍治療における第三の革命と呼ばれています。

腫瘍免疫療法には大きな利点がありますが、腫瘍細胞を殺す速度は比較的遅いです。現在使用されている免疫療法では、免疫逃避の程度がさまざまであり、免疫療法の有効性が低下します。同時に、治療の過程でいくつかの副作用も起こります。しかし、科学技術の発展と新たな腫瘍免疫療法薬の継続的な出現により、腫瘍免疫療法は癌患者にさらなる驚きと希望をもたらすと私たちは固く信じています。

著者: ヤオフルワ医学生物学科学普及グループ