夜更かしは次世代に影響を与えるでしょうか？

神経細胞はなぜ赤血球に変化しないのでしょうか？

私たちの生命は受精卵から始まり、徐々に約200種類の細胞（神経細胞、筋肉細胞、血液細胞など）からなる個体を形成していきます。受精卵から異なる種類の細胞が形成されるプロセスを細胞分化と呼びます。

1942 年、ワディントンは細胞分化のプロセスに関連して「エピジェネティックランドスケープ」の概念を初めて提唱しました。この概念は、細胞分化のプロセスが、小さなボールが山の頂上から山の底まで滑り落ちるプロセスに似ていることを指摘しています。山の頂上にある小さなボールは、滑り降りるときに複数の経路を選択できます。異なる経路は、異なるタイプの細胞の分化プロセスに対応します。さらに、ワディントンは細胞分化のプロセスは一方向かつ不可逆的なプロセスであると信じていました。ボールが丘の底に到達すると、他の場所には移動できなくなります。たとえば、神経細胞は赤血球に変化しません。

しかし、当時は「エピジェネティック・ランドスケープ」の根底にあるメカニズムは明らかではありませんでした。この点に関して、科学者たちは2つの仮説を提唱している。1つは、細胞が分化するにつれて、細胞内の一部の遺伝子が永久に失われる可能性があるというものである。もう一つの仮説は、細胞内の DNA は失われていないが、一部の遺伝子の発現がオフになり、その結果、これらの遺伝情報がタンパク質に解読され、生物学的機能を発揮できなくなるというものです。

ジョン・ゴードンは1958年に有名なツメガエルの核移植実験を完了し、2番目の仮説を証明しました。彼は、核を取り除いた卵細胞にツメガエルの小腸上皮細胞の核を移植し、最終的にその細胞は完全なツメガエルの個体へと成長することに成功した。この実験的現象は、分化した細胞の核が完全な遺伝情報を持ち、完全な個体に成長できることを証明しています。同時に、彼は細胞分化のプロセスは細胞内の遺伝子の喪失によって引き起こされるのではなく、細胞内の不要な遺伝子の発現の停止によって引き起こされると提唱しました。

DNA 情報を変えずに、遺伝情報の解読状態を変えることで細胞の機能や特性を変えることができます。これは、現在「エピジェネティクス」と呼ばれているものの基本原理です。

エピジェネティックな継承はどのように達成されるのでしょうか?変更、変更、変更

物理的なレベルでは、エピジェネティクスは DNA 上またはその周囲における追加の化学修飾として簡単に理解できます。では、どのようなエピジェネティック関連の化学修飾が細胞内の遺伝子の解読状態に影響を与えるのでしょうか?

人間の細胞には46本の染色体（23対）が含まれています。染色体は主にDNAとヒストンと呼ばれるタンパク質で構成されています。まず、DNA は 8 つのヒストンからなる八量体に巻き付けられ、ヌクレオソーム構造を形成します。多数のヌクレオソームが直列に連結されて線状構造を形成し、それがさまざまな方法で折り畳まれて圧縮されて染色体を形成します。

線状ヌクレオソーム構造をウールに例えると、染色体はセーターです。実際、各染色体のセーターには、ウールに加えて、さまざまな装飾（さまざまな種類の化学修飾）があります。これらの化学変化の一部は遺伝しますが、他の化学変化は獲得した環境の影響を受けて徐々に形成されます。これらの化学修飾は遺伝子発現の信号機のような働きをし、どの遺伝子を発現させる必要があるか、どの遺伝子を発現させる必要がないかを細胞に伝えます。

DNAのメチル化修飾では、DNAの塩基にラベルのようにメチル基が挿入され、「転写機構」に近づかないように指示し、DNA上の遺伝子がタンパク質に解読されるのを防ぎます。ヌクレオソームのヒストンにも、アセチル化、メチル化、リン酸化など、さまざまな化学修飾があります。ヒストンにメチル化修飾が多数あると、染色体が毛糸玉のように密集し、「転写機構」がそこにある遺伝子に近づくことができなくなり、これらの遺伝子は発現されません。しかし、ヒストンに大量のアセチル化修飾が含まれている場合、すると、対応する染色体は緩んだ状態になり、「転写機構」はそこにある遺伝子に容易に接近し、タンパク質を発現できるようになります。

DNAメチル化が遺伝子発現を制御する例を見てみましょう：X染色体の不活性化と三毛猫

哺乳類の性別は、性染色体 X と Y によって決定されます。男性は X 染色体と Y 染色体を 1 つずつ持ち、女性は X 染色体を 2 つ持っています。

X染色体には何千もの遺伝子が分布しています。両方の X 染色体上の遺伝子が女性細胞で発現している場合、女性細胞には、X 染色体遺伝子によってコード化されたタンパク質が男性細胞の 2 倍含まれることになります。このような結果は細胞にとって壊滅的なものとなる可能性があります。実際、女性細胞におけるX染色体遺伝子に関連するタンパク質の発現は、男性細胞における発現と同等でした。細胞はどのようなメカニズムを利用して X 染色体遺伝子発現の用量補償を達成するのでしょうか?

科学的研究によると、女性の細胞では、2 つの X 染色体のうち 1 つが不活性化され、不活性化された X 染色体上の遺伝子が抑制され、タンパク質を発現できなくなることが分かっています。この X 染色体の不活性化は DNA のメチル化によって媒介されます。

私たちが日常的に目にする三毛猫は、黒、白、黄色の毛色をしており、メスであることが多いです。この毛色の現象は、X染色体の不活性化と密接に関係しています。

具体的な内部的な理由は、黄色と黒の毛色を制御する遺伝子が猫のX染色体上にあることです。一方、猫の腹部の毛色は一般的に白色であり、これは常染色体にあるアルビノ遺伝子によって制御されています。オス猫はX染色体を1本しか持っていないため、黄色の毛色の遺伝子か黒色の毛色の遺伝子のどちらかを持ち、そのためオス猫の毛色は主に黄色と白、または黒と白になります。メス猫は2つのX染色体を持っています。 DNA メチル化の作用により、2 つの X 染色体のうち 1 つがランダムに不活性化され、不活性化された X 染色体上の遺伝子のほとんどはタンパク質をコンパイルできなくなります。

メス猫が 2 つの X 染色体を持っている場合、そのうちの 1 つは黄色の毛色の遺伝子を持ち、もう 1 つは黒色の毛色の遺伝子を持ちます。 X染色体のランダムな不活性化の影響により、一部の細胞は黄色の毛色遺伝子が位置するX染色体を不活性化し、一部の細胞は黒色の毛色遺伝子が位置するX染色体を不活性化します。さらに、アルビノ遺伝子が常染色体に与える影響により、メスの猫の毛色は最終的に黄色、黒、白の3色が共存することになります。したがって、DNA メチル化は主に細胞内の遺伝子発現を妨げることによって細胞の特性に影響を与えます。

私たちは両親から遺伝子を受け継いでいるので、両親にとてもよく似ています。では、両親のエピジェネティック情報は私たちに受け継がれるのでしょうか?答えはイエスです。

遺伝情報を伝達する媒体は生殖細胞です。私たち人間は、精子と卵子が受精してできた受精卵から成長します。親はそれぞれ精子細胞と卵子細胞を通じて子孫に遺伝情報を伝えます。受精後、胚の正常な発達を達成するために、親からの染色体上のエピジェネティックな修飾は大幅に消去されるか再構築されますが、一部のエピジェネティック情報は親から継承され、維持されます。

典型的な例は遺伝子の刷り込みです。私たち人間は二倍体生物であり、つまり父親から1つ、母親から1つ、合計2つの遺伝子のコピーを持っています。インプリント遺伝子と呼ばれる遺伝子のクラスでは、一部の遺伝子は父親から受け継がれ、母親の遺伝子が抑制されている間に発現し、他の遺伝子は母親から受け継がれ、父親の遺伝子が抑制されている間に発現します。この現象は遺伝子刷り込みと呼ばれます。遺伝子刷り込みは DNA メチル化と関連していることが示されています。刷り込まれた遺伝子の発現を制御する DNA が片方の親でメチル化されると、その親の遺伝子はサイレンシングされます。受精卵では、親からの遺伝的刷り込みに関連する DNA メチル化情報が受け継がれ、維持されます。さらに、ゼブラフィッシュでは、子孫の胚は父親から DNA メチル化パターンを完全に継承します。

今、私たちはこれらの質問に答えることができます。

エピジェネティックなメカニズムに対する理解が深まるにつれて、多くの疑問に対する答えがより明確になってきています。たとえば、双子の違い、老化の遺伝的性質、環境が遺伝子に与える影響などです。

一卵性双生児は同じ DNA 情報を持っていますが、お互いに非常に異なります。研究者らは、一卵性双生児の染色体上のさまざまな化学修飾のレベルは3歳の時点では非常に類似していたが、50歳になるとその差が著しく大きくなることを発見した。この結果は、遺伝子が同一または類似している場合でも、獲得した生活環境や生活習慣によって細胞内のエピジェネティック状態が大きく変化し、遺伝子発現のパターンに影響を与え、身体の健康状態に影響を与えることも示しています。

老化の過程では、エピジェネティックな状態も大きく変化します。若い細胞と比較すると、古い細胞ではヒストンの発現、DNAメチル化、ヒストン修飾レベル、特に阻害性ヒストン修飾レベルが大幅に減少し、一方で一部の活性化ヒストン修飾レベルが大幅に増加し、その結果、古い細胞での遺伝子発現が乱れ、一部の遺伝子活性化が異常になります。

長期にわたって高脂肪食を与えられた雄のマウスは、体重増加や肥満などの症状を示し、さらに耐糖能障害やインスリン抵抗性などの糖尿病関連の兆候も現れます。精子細胞のエピジェネティック状態も変化し、精子細胞内の全体的な DNA メチル化レベルが大幅に低下し、胚の発達異常に関連するいくつかの遺伝子の DNA メチル化がみられました。高脂肪食を与えられた雄のマウスと、通常の食事を与えられた雌のマウスを交配すると、子孫は肥満の症状を示さないが、ブドウ糖耐性試験で異常なインスリン分泌とブドウ糖不耐性を示す。

高脂肪食を与えられた雄のマウスの雌の子孫がなぜブドウ糖不耐性を示すのでしょうか?考えられる根本的なメカニズムの 1 つは、メスの子マウスの膵島における Il13ra2 遺伝子の DNA メチル化が減少し、Il13ra2 遺伝子の発現が大幅に増加し、最終的に膵島の β 細胞に異常を引き起こすというものです。このことから、日々の食習慣は私たち自身のエピジェネティックな状態を変えるだけでなく、エピジェネティクスを通じて将来の世代の健康にも影響を与える可能性があることがわかります。

さらに、重度の睡眠障害はエピジェネティクスに影響を及ぼす可能性があるのでしょうか?現代のテクノロジーは私たちの生活に多くの利便性をもたらしました。しかし、仕事のプレッシャー、精神的ストレス、寝る前に携帯電話を見たりゲームをしたりするといった悪い習慣により、私の国では 3 億人以上が睡眠障害を抱えています。マウスと人間を対象とした研究から、いくつかの手がかりが得られました。

睡眠不足のマウスでは、DNAメチル化の確立に関与するDNAメチルトランスフェラーゼDnmt3a1とDnmt3a2の発現レベルが著しく増加しており、睡眠不足がDNAメチル化の増加を引き起こす可能性があることを示唆しています。双子を対象とした研究により、睡眠や睡眠習慣が異なる双子は DNA のメチル化パターンが異なることが明らかになりました。双子のうち、睡眠時間が短い双子では、睡眠時間が長い双子に比べて約50個の遺伝子のDNAメチル化レベルが変化していた。一晩眠らないと、いくつかの概日リズム関連遺伝子と代謝関連遺伝子の DNA メチル化レベルが上昇します。睡眠障害は DNA のメチル化に影響を与えるだけでなく、ヒストンのアセチル化を含む異常なヒストン修飾も引き起こします。

一般的に、エピジェネティクスは、DNA配列情報を変えずに遺伝子の発現状態を調節することで、細胞や個体の生物学的特性を調節することができます。それは私たちの生活環境、さらには両親の生活習慣、仕事、休息、食習慣によっても影響を受けます。それは人間の細胞のエピジェネティックな状態を変え、遺伝子の正常な発現に影響を与え、私たちの身体的健康に直接関係しています。

最後に、エピジェネティクスに関するいくつかの質問に答えましょう。

質問1

ラマルク氏は「キリンの首が長くなったのは、高い木の葉を食べるために頻繁に首を伸ばす必要があったからだ」と語った。これはエピジェネティクスと何か関係があるのでしょうか?

ラマルクの理論は、環境要因が生物の特性に影響を与え、子孫に受け継がれる可能性があることを強調するエピジェネティック遺伝とある程度関連しています。しかし、エピジェネティクスの発見はラマルクの理論が正しいことを証明するものではありません。

現在、エピジェネティクス研究における注目されている問題は何ですか?

1. エピジェネティック情報は世代を超えてどのように受け継がれるのでしょうか?

2. 受精卵が個体へと成長するエピジェネティックなメカニズムとは何ですか?

3. 新しいエピジェネティックな変化とは何ですか?これらのエピジェネティックな変更の確立と消去を媒介する重要なタンパク質はどれでしょうか?

エピジェネティクスを研究することでどのような問題が解決できるでしょうか?

1. 体細胞クローンの効率を向上させ、幹細胞技術の発展を促進する。

2. エピジェネティックメカニズムの観点から疾患発生のメカニズムを解明し、関連医薬品の開発に貢献する。

3. 幹細胞の誘導分化を実現し、特定の種類の細胞を取得します。