世界がんデー |徐慧敏：胃がんの周術期治療の進歩

徐慧敏

執筆者：高子明、徐慧敏、中国医科大学付属第一病院消化器腫瘍外科

私の国では胃がんの発症率が高く、進行期や末期の患者の割合が多いです。周術期の治療法の選択は、臨床現場では常に難しい問題となっています。術前補助療法により、腫瘍のステージが下がり、腫瘍のサイズが縮小し、腫瘍の活動性が低下するため、外科的切除が容易になり、外科的切除率 (R0) と病理学的完全奏効率 (pCR) が向上します。同時に、化学療法は体の他の部位の潜在的な微小転移を排除することもできるため、局所制御率と全生存率が向上します。進行胃がんに対する周術期化学療法は、NCCN、ESMO、そして我が国のCSCOガイドラインで日常的に推奨されています。しかし、近年、術前化学療法と転換療法はホットな話題となっており、混同されやすい概念となっています。両者は治療モードが類似していますが、前者の目的は、腫瘍のステージを下げて当初切除可能であった患者の外科的根治性を向上させることであり、後者は進行した症例で外科的切除の機会を得ることを目指しています。この記事では、両方をレビューして要約し、中国の胃がん患者に適した周術期治療モデルを検討します。

術前補助療法

周知のとおり、MAGIC 研究と FNCLCC/FFCD 研究は、ステージ II/III の胃癌における周術期化学療法と手術単独の生存効果を比較することにより、胃食道腺癌に対する術前化学療法による治療の標準モデルを確立し、胃癌の周術期治療に新たな章を開きました。 MAGIC の結果は、ECF (エピルビシン、シスプラチン、フルオロウラシル) 療法による周術期化学療法が、手術単独と比較して生存率の向上をもたらす可能性があることを示しました。一方、FNCLCC/FFCDは胃癌の術前化学療法におけるシスプラチン+フルオロウラシルの重要性を明らかにしました。上記2つの大規模ランダム化比較試験の研究結果に基づき、NCCN胃癌治療ガイドラインでは進行胃癌に対する通常の治療法として術前化学療法を推奨しています（クラスIのエビデンス）。しかし、術前化学療法の受益者、最適な治療法、治療サイクルについては、依然として多くの論争が続いています。関連する重要な臨床研究成果が次々と明らかにされています。

2018年のFLOT4研究は、近年の胃がんの周術期治療に関する最も重要な研究の一つです。臨床的に切除可能な胃または胃食道接合部の Siewert I-III 型腺癌の場合、ドセタキセルをベースとした 3 剤 FLOT レジメン (ドセタキセル + オキサリプラチン + フルオロウラシル) は、ECF/ECX と比較して pCR 率、OS および PFS で大きな利点があり、安全性も同等であるため、術中化学療法を受ける局所胃癌患者に対する標準的な 3 剤レジメンでドセタキセルがエピルビシンの代わりに使用できることが示唆されています。

2019 年には、胃がんの術前化学療法に関する 2 つの画期的な研究、RESOLVE と PRODIGY が発表されました。このうち、RESOLVE は中国の学者が主導する 3 群ランダム化多施設第 III 相試験であり、D2 根治手術後の XELOX (グループ A) または SOX (グループ B) の有効性と安全性を、周術期の SOX (グループ C) の使用と比較することを目的としています。その結果、cT4a/N+M0またはcT4b/NxM0局所進行胃がん患者の場合、術後XELOX補助化学療法と比較して、周術期SOX化学療法により3年無病生存率を改善できることが示されました。術後補助化学療法の点では、SOX 療法は XELOX 療法に劣らない。これに基づき、2020 年版の CSCO ガイドラインでは、SOX 周術期レジメンがレベル II の推奨事項 (レベル IB のエビデンス) として記載されました。同時期に韓国で行われたPRODIGY試験の結果では、cT2-3N+M0またはcT4/NxM0の局所進行胃がんの場合、術前DOSネオアジュバント＋術後S-1アジュバントにより、S-1術後アジュバント化学療法と比較して患者の3年PFS率が大幅に改善されることが示されました。そのため、DOSレジメンは局所進行胃癌の術前化学療法の推奨レジメンとしても用いることができ、CSCOガイドライン2020年版ではレベルII（レベルIBのエビデンス）として推奨されています。

近年、術前補助療法における標的薬の役割が大きな注目を集めています。 HER2+局所進行胃食道腺がんの場合、HER-FLOTおよびNEOHX試験では、トラスツズマブとFLOTまたはNEOHXの併用によるpCR率はそれぞれ23%と8%であり、後者のORRは39%に達する可能性があることが示されました。上記2つの研究の結果から、胃癌の周術期における化学療法と併用したHER2モノクローナル抗体の治療効果が予備的に確認されました。さらに、2020年のESMOではPETRARCA研究の結果が発表され、FLOTとHER2二重標的薬（トラスツズマブとペルツズマブ）の併用によりpCRとリンパ節陰性転換率を効果的に改善できるが、重篤な有害事象の発生率も増加することが示されました。 R0切除、術後合併症、術後死亡率および予後において、2つのグループ間に統計的な差はなかった。しかし、デュアルターゲットと組み合わせた FLOT の予備的な DFS を考慮すると、このレジメンには依然として一定の応用の見込みがあります。

術前化学療法における免疫療法の役割がますます重要になるにつれ、ICOS 作動薬 JTX-2011 が一部の患者 (8 人中 2 人) で腫瘍の退縮を引き起こし、少なくとも 8.5 か月の疾患制御期間が得られることが ICONIC 研究で明らかになりました。さらに、PD-L1モノクローナル抗体+FLOT、PD-1モノクローナル抗体+XELOX/FLOTレジメンなど、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）と術前補助療法の併用は、局所進行胃癌患者において高い病理学的完全寛解率を示していますが、術前補助療法における免疫療法の安全性はまだ観察されていません。

術前化学療法の利点は、1. 少数転移のダウンステージングと治療により、R0 切除率が向上し、再発の可能性が低減することです。 2. 忍容性が良好で、患者のコンプライアンスを効果的に改善できます。 3. その後の治療の計画と基礎を提供する。国際胃癌病期分類システムの第 8 版では、ypTNM 病期分類システムが正式に確立され、胃癌の術前補助療法の適用および評価システムが改善されました。しかし、術前補助療法では、術前の臨床病期の不正確さや過剰治療の可能性などの問題があり、さらなる最適化と調査が必要です。

転向療法

わが国の胃がんの約30％はステージIVであり、初診時に根治手術の機会を失っており、手術後の5年生存率はわずか7％程度です。胃がんの診断と治療において、その治療は常に難しい点となってきました。これまで、この患者層は主に緩和治療を受けてきましたが、REGATTA試験では、緩和/減量手術では治癒不可能な因子を持つ胃がん患者の長期生存を改善できないことが示されました。この患者群に対して、近年のトランスレーショナルセラピーは良好な臨床応用の見通しを示しており、術前補助療法を通じて、当初は切除不能であった、または切除可能な可能性がある進行胃がんの患者の一部が根治手術を受ける機会を得ています。第57回日本臨床腫瘍学会学術集会において、FACOアライアンスは「中国・日本・韓国」後ろ向きコホート研究（CONVO-GC-1）の結果を報告しました。実際の研究として、その結果は、転換療法の安全性と実現可能性、特にR0切除患者のOSが56.6か月に達する可能性があることを確認したものです。 R1 切除と R2 切除の生存率は同程度であり、これは REGATTA 研究の結論を補足する良い証拠となります。したがって、トランスレーショナルセラピーは進行胃がんの長期生存を改善するための鍵となります。しかし、トランスレーショナル セラピーはまだ初期段階にあり、受益者のスクリーニング、手術のタイミング、術前化学療法レジメン、免疫療法の価値など、依然として多くの課題が残っています。

胃癌の腹膜転移に対するトランスレーショナルセラピーの研究が本格化しています。フェーズIIIのPHOENIX-GC試験では統計的な差は見られなかったものの、ベースライン調整結果では、胃癌の腹膜転移に対する「S-1と併用したパクリタキセルの腹腔内+静脈内注射」療法の臨床的有効性がある程度確認され、特に中等度の腹水を有する患者では病理学的奏効率が高かった。国内のS-1とPTX NIPSレジメンの併用では、1年生存率は58.8%、R0切除率は66.7%でした。どちらの結論も、胃癌の転換療法における腹腔内化学療法の価値を示しています。さらに、吉田教授は胃がんの生物学的挙動に基づいて、目に見える転移の有無や外科的切除の難しさなどに応じて４つのタイプに分ける胃がん腹膜転移の分類体系を提唱した。このうち、I 型は術前補助療法の適応であり、II 型すべて、III 型の一部、および IV 型の少量は、転換療法の主体となるべきである。吉田教授はその後、腹膜転移症例259例を対象に研究を行い、術前化学療法後の転化成功率はII型が最も高く、IV型が最も低いことを確認した。

日本胃癌研究グループは、大動脈傍リンパ節（No.16a2/b1）を標的として、JCOG9501、JCOGO001、JCOG0405を含む一連の研究を実施しました。 JCOG9501 研究では、D2+ リンパ節郭清では D2 郭清範囲と比較して生存率が向上しないことが示されました。この結果により、予防的なNo.16a2/b1郭清の価値は否定され、研究者の焦点は「術前のダウンステージングの改善」の可能性に移った。 JCOG0001のフォローアップ計画として、JCOG0405では術前SP療法（S1+CDDP）の有効性が確認され、3年生存率は58.8%でした。そのため、高悪性度リンパ節転移および大動脈周囲リンパ節転移を有する患者に対しては、胃切除術および大動脈周囲リンパ節郭清術を併用したSP化学療法が、日本の「胃癌治療ガイドライン」第5版において標準治療法として推奨されています。

トランスレーショナルセラピーでは、より高い客観的奏効率を伴う治療レジメンを採用することが、腫瘍の形質転換を達成するための重要な要素となります。しかし、いくつかの第 III 相試験では、進行胃がんに対する化学療法レジメンの ORR 値は常に 40%～50% にとどまっており、これが現在、胃がん治療における困難の 1 つとなっていることが示唆されています。近年、免疫療法の発展により、このボトルネックを打破する可能性が生まれました。例えば、国内の研究では、ステージIVの胃がんの転換治療に「アルブミンパクリタキセル+S-1+アパチニブ+PD-1」の組み合わせが使用されました。現在登録されている 26 人の患者のうち、初期の客観的寛解率は 90% を超え、良好な効果が得られました。

要約する

まとめると、切除可能な進行胃癌に対しては、術前補助療法を積極的に検討することが推奨される。吉田分類に該当する切除不能胃がん患者にとって、切除不能胃がんの進行胃がんの予後と生存率を改善するための重要なアプローチは転換療法ですが、依然として対処すべき多くの重要な問題に直面しています。さらに、周術期治療においては、標的薬や免疫療法の重要な価値と臨床応用にも注目する必要がある。つまり、治療目標とTMB、PD-L1などのレベルに基づいて、特定の患者に標的薬とICIを投与する必要があります。これは胃癌の周術期治療の発展の傾向であり、精密腫瘍治療の概念の具体化でもあります。