「血液一滴で病気を予測する」（３）：血漿プロテオミクスによるアルツハイマー病の早期警告

前回の特集「血液を滴下して病気を予測する」では、血漿プロテオミクスが糖尿病性腎症や心房細動のリスクを効果的に予測できることを紹介しました。今回は、血漿プロテオミクスがアルツハイマー病のリスクを事前に検出するのに役立つかどうかに焦点を当てます。一緒に学んでいきましょう！

アルツハイマー病（AD）は、複数の生物学的プロセスが関与する神経変性疾患です。発症率が高く経過も長いだけでなく、障害率や死亡率も非常に高くなります。しかし、現在のところ、この病気を効果的に治したり、進行を大幅に遅らせたりできる薬は存在しません。したがって、事前に高リスクグループを特定し、早期に予防を行うことが、アルツハイマー病によって引き起こされる個人的および社会的負担を軽減する鍵となる可能性があります。

（写真はインターネットから引用したもので、著作権は原作者に帰属します）

過去数年間、バイオマーカーに基づくアミロイド/タウ/神経変性 (A/T/N) フレームワークがアルツハイマー病の研究では広く使用されてきましたが、その限界も明らかです。侵襲性が高くコストがかかるだけでなく、アルツハイマー病の病理学的プロセス全体を完全にカバーすることはできません。さらに、既存のアルツハイマー病予測モデルの中には、画像データ、認知テスト、脳脊髄液バイオマーカーなど、臨床現場では入手が難しい情報に依存するものが多く、これも臨床応用を制限しています。

近年の血液検査技術の発達により、血液サンプルの分析を通じて大規模な血漿タンパク質データを取得できるようになりました。血漿プロテオミクスは、複数の生物学的プロセスの調節に関与しているだけでなく、遺伝子、環境、年齢、行動、合併症、治療などの要因を組み合わせることもできます。では、単に血液を採取し、体内の少量（数個から数十個）のタンパク質のレベルを検査するだけで、将来アルツハイマー病を発症するリスクを予測することは可能なのでしょうか？この問題に関してはまだ結論が出ていません。

上記の問題に対応するため、南方医科大学南方病院の腎臓疾患国家臨床研究センターが関連作業を実施し、その研究結果は「Aging Cell」誌に掲載されました。研究では、約 3,000 個の血漿タンパク質のデータに基づき、31 個のタンパク質を使用して構築されたアルツハイマー病リスク モデルがアルツハイマー病のリスクを効果的に予測できることがわかりました。

この研究には、ベースラインで認知症を患っていなかった 35,547 人の参加者が含まれていました。参加者は研究センターの分布に基づいて開発コホートと検証コホートに分けられ、開発コホートはさらにランダムにトレーニング セットと検証セットに分けられました。 **トレーニング セットでは、新規発症アルツハイマー病に関連する 31 個のタンパク質がスクリーニングされ、それらに基づいて血漿タンパク質予測モデルが構築されました。 ****タンパク質モデルは、開発コホート検証セット (C 指数 = 0.867) と検証コホート (C 指数 = 0.912) の両方でアルツハイマー病のリスクを予測する優れた能力を示しました。 **さらに、既存の遺伝的リスクモデル (APOE 遺伝子型) や臨床リスク予測モデル (CogDrisk-AD) と比較すると、このタンパク質モデルはそれらの予測性能を大幅に上回るか、大幅に改善します。モデル内の上位 10 個のタンパク質のみを考慮した場合でも、アルツハイマー病のリスクを効果的に予測できます。 （図１）

図1. アルツハイマー病タンパク質モデルにおける絶対係数が最も大きい上位10個のタンパク質の累積C指数

これら 31 個のタンパク質のさらなる濃縮分析とネットワーク分析により、EGFR、GFAP、CHGA がアルツハイマー病の候補タンパク質の相互作用ネットワークにおける重要なタンパク質であることが明らかになりました****。 （図2）

図2. タンパク質濃縮とタンパク質相互作用ネットワーク解析

血液サンプルの採取は臨床現場では非常に便利であり、血漿タンパク質検査は客観性が高く、定量化が可能で、操作も簡単です。参加者の報告、医療記録、または複数の検査に依存する臨床リスク要因収集方法と比較して、血漿タンパク質検査は大規模なスクリーニングにおいて明らかな利点があります。私たちの研究結果は、複雑な対面での臨床評価を必要とせずに、簡単な血漿タンパク質検査でアルツハイマー病を効果的に予測できることを示唆しています。これにより、アルツハイマー病を予測するためのよりシンプルで効率的な方法が提供され、特に大規模な集団のスクリーニングや早期のリスク特定に適しています。この方法により、リスクの高い個人を迅速に特定し、正確な管理と予防が可能になり、アルツハイマー病の早期介入の有効性が向上します。

参考文献: Yang S、Ye Z、He P、他一般集団におけるアルツハイマー病のリスク予測のための血漿プロテオミクス。 Aging Cell*.* 2024年9月9日にオンラインで公開されました。doi:10.1111/acel.14330

編集者 |楊思思と張一偉

監査 |秦 賢慧