放射線療法や化学療法に加え、がんは光でも治療できます！

著者: 趙国慧 (中国科学院上海光学精密機械研究所)

この記事はサイエンスアカデミー公式アカウント（ID: kexuedayuan）から引用したものです。

がんを治療しますか?おそらく、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法などを思い浮かべると思いますが、「光」もがんと闘えることをご存知でしたか。

光線力学療法は、1970 年代後半に導入され、近年急速に発展した新しい選択的治療技術です。この治療法には、外傷が少なく、選択性が高く、毒性が低く、薬剤耐性がないなどの利点があります。

図1 二光子動力学療法（出典：上海ドラゴンTV）

深部腫瘍の光学的イメージングと診断および治療の実現は、バイオメディカルや光学などの学際的研究分野の研究者の努力の方向であり続けました。中国科学院上海光学精密機械研究所は香港科技大学と共同で、最近、二光子光線力学療法の研究において800nmフェムト秒レーザーを使用してマウスの深部腫瘍の診断と治療を達成し、深部組織腫瘍の治療に新たな診断と治療の選択肢を提供した。関連論文「生体内光線力学療法のための高二光子効率を有するAlPcS搭載金ナノバイピラミッド」が学術誌Nanoscaleに掲載されました（論文を読むには「原文を読む」をクリックしてください）。

光線力学療法を理解するための3つのステップ

光線力学療法は、光感受性物質、レーザー、酸素分子の 3 つの要素を使用して腫瘍を治療する新しい方法です。これを見ると、頭の中にたくさんの疑問が浮かぶかもしれません。二光子とは何でしょうか?光増感剤とは何ですか?腫瘍はどのように治療するのでしょうか?

2 光子: 単位光増感剤がレーザーによって励起されると、反応に同時に参加するために 2 つの光子が必要になります。

光増感剤: 光線力学療法中に光子を吸収し、酸素分子にエネルギーを伝達できる化合物。それはエネルギー伝達の仲介者に相当します。

腫瘍治療のための二光子動力学療法は、主に3つのステップに分かれています（アニメーションは著者が描いたものです）。

最初のステップは腫瘍細胞を正確に特定することです。このステップは主に光増感剤と光増感剤送達媒体によって完了します。光感受性物質送達車両は、光感受性物質に適合し、光感受性物質を目的の場所まで輸送する輸送車両のようなものです。現在、比較的効率的かつ正確な方法は、キャリア表面上の標的分子または光増感剤を改変し、正常細胞に結合せずに腫瘍細胞表面上の受容体に結合し、エンドサイトーシスを介して腫瘍細胞に侵入することです。

著者による描画

2 番目のステップでは、レーザーがマークされた領域を照射します。光照射がない場合、光感受性物質は暗闇でも良好な安定性を示し、腫瘍細胞内に「静かに」留まり、基本的に毒性の副作用はありません。レーザーが腫瘍組織に照射されると、光感受性物質を搭載した送達キャリアは2つの光子によって励起され、一重項状態に達し、その後、項間交差によって三重項状態に達します。三重項状態での寿命が長いため、周囲の酸素、水などと反応して一重項酸素、スーパーオキシドイオン、フリーラジカルなどの活性物質を生成することができます。これらの活性物質は強力な酸化または還元特性を持っています。

著者による描画

3番目のステップは腫瘍細胞を除去することです。活性酸素種が癌細胞を排除する方法は主に 3 つあります。1 つは、腫瘍組織の近くにある微小血管を破壊し、病変への血液供給を不十分にし、間接的に腫瘍細胞の死につながることです。もう1つは、細胞内タンパク質、DNA、脂質などと結合して細胞を不活性化し、腫瘍細胞のアポトーシス、壊死、またはオートファジーを引き起こすことです。もう一つの方法は、局所的に非特異的な緊急炎症反応とそれに続く一連の免疫反応を誘発し、腫瘍の抑制と破壊に持続的な全身効果をもたらすことです。

著者による描画

2つの大きな問題をどのように解決するのでしょうか?

現在、光線力学療法に基づく光感受性剤が臨床使用されています。例えば、光増感剤ベンゾポルフィリン誘導体モノアシッドは、2000 年に米国食品医薬品局 (FDA) によって癌および網膜黄斑変性の臨床治療薬として承認されました。我が国の第二軍医大学で開発されたヘマトポルフィリンモノメチルエーテルも市販されており、ポートワイン腫の臨床治療薬として承認されています。

しかし、光線力学療法の臨床応用は現在、皮膚疾患または表在性腫瘍に限定されています。この治療法の主な欠点は次のとおりです。1. 光感受性剤が腫瘍組織に十分に標的化されず、光毒性などの欠陥がある。いわゆる光毒性とは、光線力学療法が終了した後、光感受性物質がすぐに代謝されず、体外に排出されないことを意味します。患者が日光、蛍光灯、その他の光にさらされると、正常組織に保持された光感作物質が光線力学療法を受け、正常細胞を破壊し、光毒性を生じます。 2. 光感受性剤は光と反応する必要があり、光は人体組織への浸透性が低いため、深部治療を行うことは困難です。

今回、上海光学精密機械研究所は光線力学療法の研究において、主に光の浸透不良の問題を解決しました。

彼らは光増感剤を充填するための新しい金ナノバイピラミッドを設計し、テストしました。

金ナノバイピラミッドは化学的に不活性で、生物学的毒性が非常に低く、局所電場の増強が強く、2光子断面積効果が極めて高いという特徴があります。その二光子作用断面積は光増感剤自体の断面積よりも数桁高く、付着した光増感剤にエネルギーをより効率的に伝達し、間接的に酸素分子を感作してより多くの反応性酸素を生成します。

光がより深い領域に到達できるようにするため、バイオ光学ウィンドウ（つまり、生物組織における光の浸透深度が最大になる波長範囲）で800nmフェムト秒パルスレーザーを使用して、マークされた領域を照射しました。同時に、この波長のレーザー光は正常な組織や細胞に対する光毒性も低くなります。

2光子がん治療はどれくらい効果的ですか?

この治療法は、より深いところにある癌にも効きますか?実験データを使って話してみましょう。

実験者はマウスの腫瘍モデルを確立した。腫瘍が2週間成長し、約100〜150 mm3の大きさに達したとき、研究者は腫瘍を持つマウスをランダムに4つのグループに分け、4つの実験を設定しました。

1. 緩衝液（PBS）グループ

2. 光増感剤：アルミニウムフタロシアニン（AlPcS）基

3. 光増感剤送達キャリア：金ナノバイピラミッド（GBP）

4. 光増感剤と送達媒体の複合体（GBP-AlPcS）。

最初の実験グループは対照群として機能し、他の 3 つのグループは実験グループとして機能しました。

4つのグループのマウスにそれぞれ対応する薬剤を注射し、注射の2時間後に800nmフェムト秒レーザーを2.8W/cm2の強度で30分間照射した。マウスにはそれぞれ1日目と9日目に薬剤が注射され、放射線照射が行われました。治療後2日ごとに体重と腫瘍の大きさを測定し、最終的に治療開始から18日後に代表的なマウスから腫瘍組織を採取しました。治療による腫瘍治療効果と生物に対する毒性副作用を比較します。

実験結果を下の図に示します。

図2 マウスの体重と腫瘍体積の経時的変化（画像出典：論文）

図3 4つの実験グループ後の腫瘍の状態（画像出典：論文）

結果は、グループ 4 で腫瘍の成長が著しく抑制されたことを示しました。図 2-A は、すべてのグループで体重が中程度に増加し、生存率が 100% であったことを示しており、選択された治療診断薬に重大な急性毒性がなかったことを示しています。図2-Bの傾向は、800nm fs照射下でのGBP-AlPcSの腫瘍増殖に対する阻害効果が顕著であることを示しています。図 3 は、グループ 4 のマウスの腫瘍部位に明らかな出血性病変が見られ、腫瘍の抑制が効果的であることを示しています。しかし、グループ 1 と 2 の腫瘍は研究期間中に著しく成長し、光照射のみでも AlPcS 注入のみでも腫瘍の成長を抑制できないことが示されました。

この実験は、GBP-AlPcS治療診断剤には明らかな急性毒性がなく、体内の深部組織腫瘍の成長を著しく抑制できることを示しています。

さまざまな方法の治療効果をさらに理解するために、治療を受けたマウスの各グループの腫瘍組織、心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓の臓器が処理され、観察されました。実験結果はそれぞれ図4と図5に示されています。

図4 各実験群の腫瘍切片の細胞形態（上）と細胞アポトーシス（下）（画像出典：論文）

図5 実験マウスの主要臓器の染色画像（出典：論文）

図 4 に示すように、GBP-AlPcS 治療を受けた腫瘍でのみ、明らかに広範囲の腫瘍壊死が観察されました。 GBP 治療群では、散在する壊死領域が悪性細胞に囲まれ、核異型を伴っていました。これは、fs レーザー照射下での GBP の光熱効果によるものと考えられます。 PBS および遊離 AlPcS 処理群では、H&E および TUNEL 染色切片に明らかな腫瘍壊死は見られませんでした。結果は、GBP-AlPcS が非常に効率的な 2 光子ダイナミクス治療剤として使用できることを示しました。

図5に示すように、遊離AlPcS、GBP、GBP-AlPcS治療を含む薬剤は、心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓などの正常組織に重大な損傷を与えず、この治療法には正常組織に対する観察可能な副作用や毒性がないことを示しています。

今後：貫通力と高精度の両方が必要！

複合 GBP-AlPcS は、概念実証から実際の臨床実践への臨床応用に大きな可能性を秘めており、実験結果では、このシステムが従来の光線力学療法の治療深度と精度を向上させる可能性があることが示されています。

今後の研究計画では、より浸透力の高い光源とそれに適した光感受性物質を探索し、腫瘍治療における浸透力と高精度の両立を目指します。

将来、がんは本当に「撲滅」されるかもしれません！