なぜ癌は末期になってから発見されるのでしょうか？

がんといえば、私が最も鮮明に覚えているのは、子供の頃、私の家からそう遠くないところに住んでいた老人のことです。私は彼を路上でよく見かけた。彼は私たち子供たちにとても優しく、よく楽しませてくれました。ある日突然、彼が癌と診断され、数か月以内に亡くなったと聞きました。

当時、私は癌は恐ろしいものだと思っていました。その後、成長するにつれ、癌で亡くなる人々の話を聞き続けました。当時の最大の謎は、がんが発見されたときにすでに末期段階にあり、基本的に治癒不可能であった理由でした。

その後、私は故郷を離れ、生物学を学ぶために大学に進学しました。私は今日までこの穴に留まっていましたが、その時初めてこの問題についてある程度理解することができました。今日は、なぜがんは末期になってから発見されることが多いのか、また早期発見・早期治療は本当に有効なのかについてお話ししたいと思います。

01. なぜがんは中期または後期に診断されるのでしょうか?

なぜなら、多くの人が自ら進んで検査を受けようとせず、症状が現れてから医者に行くことが多いからです。がんが明らかな症状が現れるまでに進行する頃には、基本的には中期または後期の状態になっています。

それで、友人たちが私に健康に関するアドバイスを求めてきたら、私は基本的に毎年健康診断を受けるべきだと伝えます。がんなどの病気は、年齢とともに発症率が徐々に増加し、40歳を超えると確率が著しく高まるからです。早期発見、早期治療こそが唯一の方法と言えます。

実際、これはがんの予防と治療に関する学術界における重要なコンセンサスでもあります。結局、臨床症状が現れて腫瘍が巨大化すると、体内のがん細胞の数は少なくとも数億個に達し、血液やリンパの循環を通じてがん細胞が他の場所に広がっている可能性が高く、治癒が困難になります。

02. 早期発見で本当にがんを発見できるのでしょうか？

早期発見によって本当に癌を早期に発見できるのかと疑問に思う人もいるかもしれません。この質問に対する答えは基本的に肯定的です。

実際、がんの発生と発達の原理に基づいて結論を導き出すことは難しくありません。

がん細胞自体は私たち人間の体内の正常な細胞でもありますが、遺伝子変異、染色体損傷、エピジェネティクスなどの多くの要因により、正常な細胞は制御を失い、がん細胞に変異し始めます。

しかし、がん細胞が存在するからといって、必ずしもがんに罹っているというわけではありません。私たちの体にはがんを予防するための免疫やその他のメカニズムが備わっているため、戦いは続くのです。がん細胞は戦いの中で自らを強化し続けます。たとえば、一部の癌細胞は、正常細胞の 23 対の染色体さえ必要としません。不必要な遺伝子を多く捨てて、自ら進化と劣化を続け、がん細胞クラスターを形成し始める可能性があります。 1 つの癌細胞が複製され、何億もの細胞からなる腫瘍に増殖するには長い時間がかかります。

腫瘍を早期に発見し治療することができれば、腫瘍のさらなる悪化を防げる可能性が高くなります。

しかし、ほとんどの人は自ら進んで検査を受けようとせず、発見する機会を逃してしまいます。さらに恐ろしいのは、多くのがんは初期段階では明らかな症状が現れないことです。たとえそうであったとしても、日常的な「軽い病気」と簡単に混同されてしまう可能性があります。例えば、食道がんの喉の異物感は咽頭炎に似ています。肺がんの咳は気管支炎に似ており、非常に紛らわしいです。病気が進行するにつれて、癌細胞が正常な組織に侵入し始めます。さらに重篤な場合には、血液やリンパの循環を通じて体内の他の場所に移動し始めます（つまり転移）。

こうしたことが起こると、すでに中期または後期段階になっていることが多く、対処が困難になります。

そのため、現在、生物医学界における多くの研究は、いかにして癌の早期発見を達成するかという問題の解決に焦点を当てており、早ければ早いほど良いのです。そして、これはがんの特性を理解することにかかっています。

03. がんの早期発見のための戦略の一つ

現在、臨床現場で最も一般的な早期癌検出戦略の 1 つは、アルファフェトプロテインと癌胎児性抗原です。健康診断でこの2つの指標を見たことがある人は多いと思います。

なぜ早期がんをある程度予測できるのでしょうか?その原理は、正常な成人の体細胞は基本的に増殖を停止している、つまり発達を停止しているため、細胞の複製と増殖に関連する体内のタンパク質はほとんど発現されないというものです。しかし、この現象は癌患者では全く異なります。がん細胞が制御不能に増殖し始めると、細胞の複製と増殖に関連するいくつかの因子が増加します。したがって、関連する指標を検査すれば、体内の細胞が急速に増殖しているかどうかをある程度観察することができ、それによってがんの可能性があるかどうかを判断することができます。

健康診断における血液検査のいくつかの指標は、がんの早期発見のための一般的な戦略の 1 つになり、多くの人ががんを早期に発見し、適切な時期に介入するのに役立っていると言えます。

しかし、これらの指標には感度（見逃しがない）や特異度（誤診がない）などの欠点もあり、問題となっています。その結果、がんの早期発見に関連する指標はますます増えていますが、対象を絞ったブラインドスクリーニングがなければ、さまざまな指標を検出する難しさや感度が問題となり、広く使用されることはできません。

04. cfDNAメチル化に基づく次世代遺伝子シークエンシング技術

このため、近年、研究者たちは新たな技術的手段の開発に懸命に取り組んでいます。最も有望なトレンドの 1 つは、cfDNA メチル化に基づく第 2 世代の遺伝子配列決定技術です。

この名前は皆さんにとって馴染みのない名前かもしれませんので、ここで少し時間を取って紹介したいと思います。

いわゆる cfDNA は、循環自由 DNA の略称です。細胞は、複製、増殖、アポトーシス（プログラムされた細胞死）などの多くの基本的な生物学的プロセスを経て、細胞 DNA は脱落またはアポトーシス後に循環系に放出されます。

（写真提供：バーニングロックメディカル）

本質的に細胞である癌細胞も例外ではありません。彼らは不滅ではない。前述のように、がんが発生すると、がん細胞の数は膨大な数に達することが多いのですが、がん細胞は死滅と再生を繰り返し、がん細胞特有のDNA、循環腫瘍DNA（ctDNA）を血液中に放出します。新しい細胞の数が死んだ細胞の数をはるかに上回った場合にのみ、悪性増殖が見られます。

この原理に基づいて、血液中のctDNAの存在も検出できます。したがって、この検出技術の第一段階は、循環系内の cfDNA を識別し、そこから ctDNA を区別して、悪性腫瘍が存在するかどうかを判断することです。次のステップは、これらのctDNAがどの臓器から来たのかを特定することです。

このとき、メチル化という別の技術を使用する必要があります。

メチル化とは、塩基シトシンにメチル基を付加することを指します。ありふれたことのように思えるかもしれないが、それは驚くべき生物学的影響をもたらす。

このメチル化修飾は遺伝子発現と調節に直接影響を及ぼします。

メチル化は獲得され、特異的である

これら 2 つの要因により、がん細胞と正常細胞の DNA メチル化パターンが異なることが決まり、メチル化シグナルを通じて ctDNA の臓器追跡が可能になります。

私は、この研究の方向性に常に注目してきました。これは、国際的に見ても現在の最先端の技術の方向性でもあります。実際、cfDNA メチル化に関する現在の研究は、特定の癌の早期発見に大きく役立つ可能性があります。今年、協和病院、上海交通大学付属胸部病院、バーニングロックメディカルが共同で、ctDNAメチル化による癌の超高感度検出に関する研究成果がネイチャーバイオメディカルエンジニアリング（インパクトファクター：25.671）に掲載されました。

（写真提供：バーニングロックメディカル）

この研究自体は、血液中の初期腫瘍からの微弱な信号を捉え、極微量のDNA中の癌関連のメチル化断片を正確に識別し、機械学習を使用して信号処理を支援することで癌の早期発見を実現できるELSA-seq技術を使用しました。

ELSA-seq テクノロジーの概要: サンプル準備 → ライブラリ準備 → ディープ シーケンシング → ノイズ低減 → 特徴選択 → 機械学習 (画像提供: Burning Rock Medical)

早期発見に関して、最大の課題はいかに早期に発見できるかということです。例えば、腐ったリンゴの腐った部分を切り取った場合、残った部分は無傷のように見えるかもしれませんが、実際には肉眼では見えないカビの斑点がすでに発生しているため、食べることはお勧めできません。斑点が小さければ小さいほど見つけるのが難しくなり、顕微鏡などの手段を使用する必要があります。腫瘍の成長と発達についても同様です。がんの初期段階では、臨床症状はまだ現れていません。がんの兆候をできるだけ早く検出するための鍵は、検査技術の精度にあります。

ELSA-seq は、主流の市販キットと比較してパフォーマンスが大幅に向上しています (画像提供: Burning Rock Medical)

ELSA-seq の核心は、極めて微量の DNA 内のがんシグナルに関連するメチル化断片を正確に捕捉することです。そのユニークな特徴は、信号の高忠実度の増幅と高効率のキャプチャです。現在主流の市販キットの性能と比較すると、0.5 ngという低濃度のcfDNAでもがんのシグナルを効率的に捕捉できます。

ELSA-seq の性能検証結果 (画像提供: Burning Rock Medical)

その検出精度は、液体生検用の現在の最も感度の高い ddPCR よりも 1 桁も高く、その優位性が実証されています。

現在、学界ではがんの早期発見技術の開発が進められており、研究者らはがんの早期発見にさらなる選択肢を提供するために、より高精度で精度の高い検出方法の開発にも力を入れています。

ほとんどの中国人は依然として癌を恐れていますが、ほとんどの癌の場合、早期発見と早期治療が最善の戦略です。世界保健機関が述べているように、がんの 1/3 は予防可能であり、1/3 は早期に発見して治療することができ、残りの 1/3 は治療することで痛みを軽減し、寿命を延ばすことができます。

早期に発見されれば、がんは不治の病というわけではありません。

参照

Liang、Naixin、他「機械学習を活用した深層メチル化シーケンシングによる循環腫瘍 DNA の超高感度検出」ネイチャーバイオメディカルエンジニアリング(2021):1-14.

世界保健機関国際がん研究機関（IARC）：2020 年の最新の世界のがん負担データ。