「ベルリン患者」の奇跡が再び現れた。人類はエイズを克服したのか？

2020年3月10日、有名な医学雑誌「ランセット」に研究が掲載されました。雑誌「HIV」の記事によると、HIV感染者が投薬を中止してから30か月間健康を維持し、世界で2番目にエイズを治癒した人物となったという。彼は「ロンドンの患者」としても知られている。

「ロンドンの患者」アダム・カスティリョ、画像提供：ニューヨーク・タイムズのアンドリュー・テスタ

「一度感染したら一生薬を飲み続けなければならない」、なぜHIVの根絶は難しいのか？

エイズは、おそらく20世紀の人類の公衆衛生における最大の悪夢である。 1981年に米国疾病予防管理センターが世界初のHIV感染例を報告して以来、この病気で亡くなった人の数は4,000万人近くに上る。

コロナウイルスやインフルエンザウイルスの飛沫、接触、さらにはエアロゾル感染経路と比較すると、血液、母子、性的接触を通じてのみ感染するHIVは、問題を引き起こす可能性は低いようです。しかし、現状は、医療界がこの狡猾なウイルスと40年近く戦っているにもかかわらず、ほとんど成果を上げていない。既存の医療方法では、薬を使ってHIV感染者のウイルスを低レベルに抑え、感染者を健康で非感染性に保つことしかできないのだ。

現在、世界には依然として約4,000万人のHIV感染者がいます。薬物治療によって寿命が普通の人と変わらないとしても、患者の体内のHIVウイルスを完全に排除する方法は今のところなく、医学的な意味での治癒にはまだまだ遠い。

エイズの治療はなぜ難しいのでしょうか?まず、HIV がどのように人体を攻撃するかを理解する必要があります。

細胞に侵入して破壊的な活動を実行しようとするウイルスは、細胞表面の分子に結合できる対応するタンパク質を持っている必要があります。比喩的に言えば、細胞の表面にある「錠前」を開けることができる「鍵」を持っていることによってのみ、細胞内に入ることができるのです。これは、異なるウイルスに感染すると人体が異なる症状を示す理由も説明しています。例えば、風邪ウイルスは呼吸器上皮細胞に感染しやすく、呼吸器症状を引き起こすことが多く、狂犬病ウイルスは神経細胞を攻撃し、脳障害などを引き起こします。

HIV は CD4 と呼ばれる糖タンパク質分子を介して人間の細胞に感染します。 CD4 分子は主に、ヒトの免疫システムの非常に重要な部分であるヘルパー T (Th) 細胞の表面に現れます。サイトカインなどを分泌することで細胞傷害性T細胞やB細胞の活性化を促進し、免疫系を誘導して病原体を排除します。

HIV が初めて人体に感染すると、免疫システムがそれを撃退することができます。しかし、HIVの厄介な点は、HIVに感染したTh細胞が細胞傷害性T細胞によって排除され、免疫反応が弱まることです。この悪循環により、免疫システムは HIV を排除できなくなるだけでなく、他の病原体の侵入にも抵抗できなくなります。最終的には、感染者の免疫システムは完全に破壊され、ほとんどのエイズ患者は他の感染症による合併症で死亡することになります。

Th 細胞表面の CD4 分子構造、出典: パブリック ドメイン

RNA ウイルスである HIV は、人間の免疫システムを攻撃するという陰険な側面の他に、自身の遺伝物質を DNA に変換し、それを人間のゲノムに挿入することもできます。人間がウイルスの合成を阻害する薬を使用すると、HIV は偽名で細胞のゲノム内に隠れます。薬が中止されると、HIVは復活し、ウイルス粒子を再合成して健康な細胞への感染を継続します。そのため、HIVを抑制する薬が開発されたにもかかわらず、「一度感染したら一生薬を飲み続けなければならない」というルールは依然として残っています。

エイズが治癒した最初の人は誰ですか?

エイズは40年近くも人間に感染しており、完全に治癒した患者はたった一人だけだ。彼は奇跡の「ベルリン患者」です。

最初のエイズ症例はどうやって治癒したのでしょうか?

エイズの治療研究は困難を極めてきましたが、HIVが細胞に感染するにはCD4だけでなく、細胞表面にある別の分子も助けとして必要であり、ほとんどの場合はCCR5、まれにCXCR4や他の分子が必要であることを研究者が発見したことで、画期的な進歩がもたらされました。つまり、HIV が免疫系に侵入するには、免疫細胞の表面にある CD4 と CCR5 の両方に同時に結合する必要があります。 CD4 分子のない免疫システムは存在しませんが、CCR5 は人体にとって必須ではありません。 CCR5 変異（免疫細胞の表面に CCR5 分子が存在しない）を持つ人でも、正常に生活できる人もいます。実際、2 つの CCR5 変異遺伝子を持つホモ接合体は、エイズ (R5 HIV が原因) に対して生来免疫がありますが、北欧系の人のうち CCR5 変異遺伝子のホモ接合体を持つのはわずか 1% です。さらに、ヨーロッパ系の人々の約 10% が CCR5 変異遺伝子 (ヘテロ接合性) を持っています。これらの人々は R5 HIV に対して完全に免疫があるわけではありませんが、比較的感染しにくいです。

HIV-1ウイルスがCD4とCCR5を介して免疫細胞に侵入するプロセス、出典：パブリックドメイン

研究者らは、免疫系が CCR5 のないバージョンに改変されれば、HIV ウイルスは依存する「標的」を失い、免疫再生の目的が達成され、HIV ウイルスが排除される可能性があると推測している。しかし、この変化は現在のところ骨髄移植によってのみ達成可能であり、これは非常に危険であり、本当に効果があるかどうかは不明です。上記の理由により、ベルリンの患者であるティモシー・ブラウンが出現するまで、関連する研究は広範囲にわたる影響力を獲得しませんでした。

ティモシー・ブラウンは1995年にHIVに感染し、それ以来治療のために薬を服用している。しかし、2006年に急性骨髄性白血病と診断され、命が危険にさらされた。血液学者のジロ・ヒュースはティモシー・ブラウンの白血病の医師だが、エイズの専門家ではない。当時、ブラウンさんの命を救う唯一の方法は、できるだけ早く骨髄移植を行うことだった。手術の準備中に、ヒュース医師は突然、あるアイデアを思いつきました。 CCR5変異遺伝子を持つ骨髄ドナーが見つかれば、骨髄移植を行うと同時に患者の免疫系を変化させ、この治療法の有効性を検証できると期待される。困難な捜索の末、骨髄の適合に成功した80人のドナーのうち61人目が、ホモ接合型のCCR5変異遺伝子を持っていることが判明した。

ベルリンの患者 - ティモシー・ブラウン、出典: Tumblr

変異したCCR5を持つ造血幹細胞をベルリンの患者に移植したところ、奇跡が起こった。フース博士の予想通り、ドナーの骨髄から採取した造血幹細胞は、HIVに耐性を持つ免疫系へと正常に発達し、HIVウイルスを排除し、ベルリンの患者自身の細胞に組み込まれたHIV遺伝子を永久に休眠状態にした。

「ロンドンの患者」はベルリンの患者と同じ方法で治癒した

最初の治療で、医師たちは奇跡が再び起こると確信していましたが、さまざまな理由により、奇跡は二度と起こりませんでした。その理由については、この記事の最後のセクションで説明します。今年3月、ロンドンの患者が投薬を中止してから30か月目に入り、体内に生きたHIVウイルスの再増殖が見られなくなったとき、医師らはようやく彼がエイズを治癒した2人目の患者になったと発表することができた。

ロンドンの患者、アダム・カスティリェホさんは2003年、23歳のときにHIVに感染していると診断された。薬物治療により、彼は2011年にステージ4のリンパ腫と診断されるまで、健康な人と見た目は変わりませんでした。リンパ腫の治療には骨髄移植が必要でしたが、幸運にもホモ接合型 CCR5 変異を持つドナーを見つけることができました。 2017年10月、骨髄移植から16カ月後、彼は自発的にHIV治療薬の服用を中止した。 2019年3月、投薬を中止してから17か月後、医師らは彼のHIV感染が治癒する可能性があると発表した。そして今年3月、投薬を中止してから30カ月が経ち、体内にHIVの生きたウイルスが検出されなくなったとき、カスティリェホさんは自分の正体を明かし、他のエイズ患者たちにとっての「希望の使者」になることを決意した。

しかし、治癒した後も HIV の痕跡がすべて消えるわけではありません。ベルリンの患者と同様に、ロンドンの患者の細胞の一部には細胞核に隠れたHIV遺伝子の断片がまだ含まれていたが、これらの休眠遺伝子は化石のようなもので、もはや問題を引き起こすことはなかった。ロンドンの患者の体内の免疫細胞の99%はCCR5変異を持つ骨髄ドナーから提供されたもので、骨髄移植が非常に成功したこと、そして新たに確立された免疫システムがHIV再発を防ぐ強力な保証でもあることを示している。

細胞膜上の CCR5 受容体タンパク質、著者: Thomas Splettstoesser

治癒した例が2件あります。この治療法は大規模に適用できますか？

骨髄移植によるエイズ治療は成功した例が2件あるが、まだ大規模に試験されていない実験的な治療法である。

骨髄移植自体は非常に危険な手術です。被験者は癌、感染症、その他の理由により生存できない可能性があります。現在では、薬物を服用することでHIVウイルスを抑制し、感染者の正常な生活を維持できるが、骨髄移植でリスクを負うことは、患者の利益を最大化するという原則に反する。したがって、被験者はベルリンの患者やロンドンの患者のように、HIVに感染し末期の血液系がんを患っている患者のみとなります。

さらに、自然な CCR5 変異は人口内で極めて稀であるため、上記の被験者が適切な CCR5 変異骨髄ドナーを見つけることは非常に困難であり、この実験的治療の適用は大きく制限されます。

では、なぜ造血幹細胞を遺伝子編集して CCR5 変異を獲得することができないのでしょうか?

遺伝子編集技術は現在かなり成熟しており、CAR-Tなどの血液がん治療計画にも登場していますが、造血幹細胞を体外で培養して増殖させることはほぼ不可能です。幹細胞の特性を簡単に失い、他の種類の細胞に分化してしまうため、移植の価値が失われます。そのため、造血幹細胞の遺伝子編集は依然として非常に困難であり、遺伝子編集を使用して CCR5 変異を作成し、エイズを治療することは現時点では実現が困難です。

遺伝子編集アートイラスト、出典: Freepik.com

しかし、科学技術は急速に進歩しており、最新の研究の中には困難を克服できる希望を与えてくれるものもあります。理論的な発見から臨床応用まではまだ長い道のりがありますが、近い将来、エイズの悪夢は過去のものになると信じています。

参考文献

https://mp.weixin.qq.com/s/KngdehInM8WzGVKVG7ZXxg

https://www.nytimes.com/2020/03/09/health/london-patient-hiv-castillejo-takeaways.html

「CCR5 Delta32/Delta32 幹細胞移植による HIV の長期制御」。ニューイングランド医学ジャーナル。 360(7):692–98.