初の豚の心臓移植患者が死亡 |豚の心臓は2か月間鼓動し続けましたが、一体何を経験したのでしょうか?

今年1月7日、進行した心臓病を患う57歳のデイビッド・ベネットさんは人生最後の試みとして、豚の心臓移植手術を受けた。彼はまた、豚の心臓移植を受けた歴史上初の患者でもありました。

2ヵ月後の3月8日の午後、ベネットさんはメリーランド大学医療センター（UMMC）で亡くなった。

現地時間3月9日、メリーランド大学医療センターは公式サイトで死亡記事を掲載した。医師らはベネットさんの正確な死因をまだ明らかにしていないが、数日前から容態が悪化し始めたとされている。回復しないことが分かった後、彼は緩和ケアを受けた。彼は最後の数時間、家族と連絡を取ることができた。

画像出典: Twitter @UMMC

死ぬか豚の心臓を移植されるかの選択を迫られた末期心臓病患者は、異種移植用の穴に自らの命の鍵を差し込んだ。本物の鍵を「高性能模造錠」と組み合わせることができるかどうかは、今後、医療界、さらには社会全体の注目の的となるだろう。なぜ豚の心臓が使われるのか、患者が実際にどの程度のリスクを負うのか、といった疑問も残る。

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「この事例は、この分野における新たなパターンを変えるのに十分である。」

豚の心臓は、豚のゲノムに潜む超急性拒絶反応とウイルスを標的に遺伝子操作され、一部のヒト遺伝子も導入された。しかし、急性免疫拒絶反応および慢性拒絶反応を引き起こす遺伝子標的については、まだ対処されていません。したがって、臓器拒絶反応は理論的には避けられず、時間の問題に過ぎません。

結果は確かに期待したほど良くはなかったが、歴史を振り返ると、この遺伝子編集された豚の心臓移植手術が大きな前進であったことは容易に分かる。

１月に行われた心臓移植手術に使われた豚は、人間の拒絶反応を引き起こす遺伝子や、人体に移植された豚の心臓組織の過剰な成長を防ぐ特定の遺伝子を「ノックアウト」する遺伝子操作がされていたと報じられている。

この日付不明の写真では、心臓病患者のデイビッド・ベネット氏（右）が豚の心臓移植を受ける前に医師たちとポーズをとっている。新華社通信/ロイター

メリーランド大学医療センターは、ベネットさんが初めて治療のために同センターを訪れたのが昨年10月だったと述べた。当時、彼は寝たきりで、生命維持のために体外生命維持装置、体外式膜型人工肺（ECMO）に頼っていました。彼の状態は従来の心臓移植手術には適さない。豚の心臓移植を受ける前に、ベネットさんは移植のリスクについて十分に説明を受けていた。この移植は実験的なもので、リスクと利点は不明だった。

同センターは、手術から数週間が経過した現在、ベネットさんの体内に移植された心臓は正常に機能しており、拒絶反応の兆候は見られないと述べた。ベネットさんは家族と暮らし、数日前まで体力を回復するために理学療法を受けていたが、その後容態が悪化し始めた。

余命2か月の間に自宅に戻ることはなかったものの、ベネットさんは家族とコミュニケーションをとったり、散歩したり、家族と食事をしたり、楽しくスーパーボウルの生中継を観戦したりする時間があった。

彼にとって、この避けられない選択は人生における後悔を減らすかもしれない。

ベネットさんの外科医バートリー・グリフィスさんは、ベネットさんは最後まで病気と闘っていたと語った。この手術により研究者は貴重な情報を得ることができ、医師が移植手術をより適切に実施し、将来手術を受ける患者を救うのに役立つことが期待されます。

メリーランド大学医学部の外科教授で心臓異種移植プログラムの責任者であるモハマド・モヒルディン氏は、研究者らはベネット氏の手術を通じて貴重な情報を得たと述べ、今後も関連する臨床試験を継続する予定だと語った。

ニューヨーク・タイムズ紙は、臓器移植を待つ患者の需要に臓器提供の数が追いつかない中、異種移植が腎臓、心臓、その他の臓器疾患を患う何千人もの患者に新たな希望を与えていると報じた。

ベネットさんは手術前日に「死ぬか移植を受けるか。これが最後の選択だ」と語ったと伝えられている。ベネットさんの命はあと2か月しか続かなかったが、家族は「これが終わりではなく始まりであることを願う」と語った。

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豚の心臓移植は人間の努力の成果である

現在、臓器移植は社会に広く受け入れられています。これは末期の臓器不全の多くの問題を解決する非常に効果的な手段であり、何千人もの重篤な患者を死の危機から救い、彼らの寿命を延ばします。

「臨床現場で効果的かつ安全な免疫抑制剤が普及し、使用されるようになったことで、臓器移植はますます普及し、特に心臓、肝臓、腎臓の移植件数は年々増加している」と北京大学第三病院の一般外科主任医師、徐殿栄氏は述べた。

しかし残念なことに、臓器移植に関しては国内外で大きな格差が存在します。

アメリカを例にとると、毎年12万人以上が臓器移植を待っているが、実際に臓器移植を受けられるのは3万人に過ぎず、移植用の臓器が不足しているために毎日21人が亡くなっている。

わが国の関連データはさらに深刻です。我が国では毎年30万人以上が臓器不全に苦しみ、移植手術を必要としていますが、移植手術を受けられるのは毎年約1万人にすぎません。

華中科技大学生命倫理研究センターの執行ディレクターである雷睿鵬氏と中国社会科学院哲学研究所の研究員である邱仁宗氏はかつて中国科学日報に、1920年代、1930年代、1960年代、1970年代にヨーロッパと米国で行われた異種移植のほとんどが、臓器移植の動物源としてゴリラやヒヒを使用していたが、すべて失敗に終わり、生存率は極めて低かったと書いた。さらに、移植臓器の供給源として霊長類を使用することは非常に高価であり、推進および適用が困難です。

そこで科学者たちは豚の臓器を異種移植の材料として使うことを考えた。陳中華氏は、豚の心臓、腎臓、肝臓などの臓器の大きさは人間のものと似ているため、同様の機能代替の役割を果たすことができる可能性があると述べた。さらに、豚は経済的で大量生産される動物であるため、臓器提供の理想的な供給源と考えられています。

遺伝子編集は、豚の心臓などの異種臓器の移植を成功させるための基礎となります。

遺伝子編集により、豚の心臓を人間の心臓に近づけることができ、拒絶反応をできるだけ避けて長期間生存できるようになります。

最初のステップは、超急性拒絶反応の標的を排除することです。

現在公開されている情報の一部を踏まえると、この遺伝子編集された豚の心臓は、超急性拒絶反応を引き起こす重要な標的であるα-gal（α-ガラクトシダーゼ）遺伝子を少なくともノックアウトしているはずだ。

ノックアウトされる可能性のある他の遺伝子には、CMAH 遺伝子、β4GalNT2 遺伝子、ASGR1 遺伝子などがあります。これらの遺伝子が発現するタンパク質は、レシピエントの免疫細胞によってすぐに認識され、攻撃され、レシピエントの生命を危険にさらす反応を引き起こす可能性があります。

2番目のステップは、潜伏しているウイルス関連遺伝子をノックアウトすることです。

たとえば、豚内因性レトロウイルス (PERV) は HIV ウイルスに似ています。自身の遺伝情報を DNA に変換し、それを受容体の遺伝子に統合することで、永久潜伏を実現します。条件が整えば、この遺伝子は転写、翻訳され始め、最終的に受容体に感染して病気を引き起こす完成したウイルスにパッケージ化されます。 HIV感染症と同様に、完全な治療法はありません。

2015年以降、ルーハン・ヤン博士の研究のおかげで、CRISPR-Cas 9技術はますます成熟し、「遺伝子はさみ」の使用を通じて豚の遺伝子内のプロウイルスを完全に切り取ることができるようになりました。

3番目のステップは、いくつかのヒト遺伝子を導入することです。

ヒトCD55やヒトCD59など、一部のヒト遺伝子も遺伝子編集動物のゲノムに導入される可能性があり、これらは両方とも重要なヒト補体阻害因子です。この因子は、超急性拒絶反応や炎症反応の発生を減らし、異種移植された組織や臓器を保護することができる天然の抑制性免疫調節因子として理解することができます。

上記は異種移植に関して成熟し公開された技術的進歩です。

しかし、超急性拒絶反応に加えて、急性拒絶反応や慢性拒絶反応も存在します。急性型は主に、ヒト同種臓器移植拒絶反応に関連する ABO 血液型と HLA 複合体によって媒介されます。これらを解決するには、より多くの遺伝子座が関与し、不確実性も存在します。

この豚の心臓移植に他の遺伝子編集技術が使用されたかどうかは、今後発表される予定だ。

この試みが、遺伝子編集された動物の臓器を人間に移植するという目標に向けて大きな一歩を踏み出したことは否定できない。私たちの世代がこの技術の実用化を目撃する可能性は非常に高いでしょう。

しかし、この進捗についてはまだ慎重になり、最も重要な点など、多くの技術的な詳細の発表を待つ必要があります。

患者の死の直接的な原因は何でしたか?感染？除外？薬剤による臓器不全？

編集された遺伝子とは何ですか?それぞれどのような機能を担当していますか?

患者の体の異種臓器に対する免疫攻撃はどの程度深刻ですか?

これらの謎の解決は、数か月以内に学術誌で本格的に報告されることが期待されます。剖検、心臓生検、免疫学的検査、詳細な病歴の調査が行われる場合があります。それらを明確にすることによってのみ、このステップがどの程度前進したかを知ることができます。

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拒絶に対処する方法

同種臓器移植でも拒絶反応は起きますが、異種移植による拒絶反応はさらに心配なものです。

移植後の最初の 48 時間は超急性拒絶反応期と呼ばれ、この間に移植された臓器は虚血または壊死を起こす可能性があります。幸いなことに、移植を受けた患者は「生命を脅かす」48時間を無事に乗り越えた。心肺機能を維持するために現在もECMO装置を使用しているが、移植された豚の心臓は正常に鼓動し始めており、医療チームは患者が徐々に補助装置から離れられるよう支援する予定だ。

人間同士の臓器移植は病気が蔓延するリスクを伴います。豚の心臓が人間の体内に入ると、豚が持つ病原体が人間に感染し、病気を引き起こす可能性もあります。ヒヒへの豚の心臓移植の研究では、豚サイトメガロウイルスの感染により、手術後に死亡したヒヒもいた。

豚のウイルス、細菌、真菌のほとんどは、検出と選択、飼育条件の管理、早期離乳、胚移植によって排除できます。しかし、豚の内因性レトロウイルスは豚のゲノムに組み込まれる可能性があり、不活性化がより困難になります。

超急性拒絶反応期を無事に乗り切った患者は、移植後数日から数週間以内に起こる可能性のある、より複雑で重篤な細胞移植拒絶反応に直面する可能性があります。免疫システム全体が動員され、「招かれざる外国人」を攻撃することになる。しかし、遺伝子工学の発展により、科学者は異種移植における免疫拒絶の問題を徐々に克服しつつあります。

豚の肝臓移植は、心臓や腎臓に比べて、異種拒絶反応に関与する分子メカニズムがより複雑であり、血栓性微小血管症や凝固障害がより重篤であると考えられるため、実施がより困難です。現在、ヒヒにおける豚の肝臓移植の生存期間は約1か月です。豚の肺は凝固障害によって最も深刻なダメージを受ける臓器です。最近、遺伝子編集された豚の肺移植を受けた霊長類が約半月生存した。さらに、糖尿病やパーキンソン病などの病気を移植で治療する研究も進められています。

したがって、心臓と腎臓は臨床的な異種移植に使用される最初の2つの固形臓器となる可能性があり、他の臓器の移植は人間に適用する前にさらなる遺伝子工学と免疫抑制療法の調整が必要になる可能性があります。

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探検家へのオマージュ

数え切れないほどの命を救う臓器移植に対する最大の制約の一つが、ドナー臓器の極度の不足であることは注目に値する。このため、科学者たちは長い間、異種移植を試みてきました。心臓の異種移植に関しては、1964年に米国ミシシッピ大学病院のジェームズ・ハーディ博士が初めてチンパンジーの心臓を人間に移植した。

テキサス大学サウスウェスタン医療センターの助教授であるウー・ジュン氏はかつて、人間の臓器移植は現代医学における非常に重要な発展であると述べた。病気や壊死した臓器を取り除き、健康で活力のある臓器に置き換えることで、生命を脅かす患者に再び命を与えることができます。

「現在の社会的状況において、臓器移植に対する最も重要な制約は技術ではなく、臓器の供給源である。」臓器が生き残るためには、母親の体から出た後、一定期間内に新しい体に移植される必要があると彼は説明した。ほとんどの事故死の場合、臓器提供契約は本人が生前に締結する必要があり、本人に重大な病気があってはなりません。このような厳しい状況では、交換可能な臓器の供給源を得ることが困難になります。

その理想の一つは、幹細胞技術を通じて機能的で独立した人間の臓器を取得し、臓器移植を必要とする患者に合法的かつ効果的な臓器源を提供することです。 「もちろん、これはあくまでも最終目標であり、まだ道のりは長い。」

手術を行ったチーム。手術は現地時間1月7日にメリーランド大学医学部で行われた。 |メリーランド大学医学部

2020年、中国臓器移植発展財団の黄潔夫会長は、末期の臓器不全により臓器移植を待っている患者が毎年約30万人いる一方で、臓器移植の件数は毎年約2万件に過ぎず、移植に大きなギャップがあると公に述べた。

「臓器移植は現在、末期の臓器不全の患者を救うための重要な医療手段だが、臓器提供がなければ移植は行われない」

臓器移植ドナーの不足は世界的に非常に深刻な問題であり、同じ臓器移植の代替技術の開発は絶望的な状況の中で無力な手段であると言えます。

しかし、私たちは、絶望的な状況に直面したとき、屠殺される子羊のように穏やかに安らかな夜を迎えるのではなく、運命に逆らうことを選んだ人間の子孫なのです。この不屈の勇気と世界を変える知恵は私たちの遺伝子に受け継がれています。

アポロ月面着陸計画の創始者であるケネディはかつてこう言いました。

私たちがこの10年間に月に行くことやその他のことをやろうと決めたのは、それが簡単だからではなく、困難だからです。

「この物語が終わりではなく、希望の始まりとなることを願います。」

すべての探検家に敬意を表します!

参考文献:

[1] https://www.theguardian.com/us-news/2022/jan/10/maryland-pig-heart-transplant-human-medical-first

[2] https://www.umms.org/ummc/news/2022/first- success-transplant-of-porcine-heart-into- Adult-human-heart 。

[3] https://apnews.com/article/pig-heart-transplant-6651614cb9d73bada8eea2ecb6449aef

[4]https://edition.cnn.com/2022/01/10/health/genetically-modified-pig-heart-transplant/index.html

[5] Lu T、Yang B、Wang R、Qin C.異種移植：前臨床研究の現状。フロントイミュノール。 2020;10:3060.

[6] Platt JL、Piedrahita JA、Cascalho M. 心臓の臨床異種移植：転換点において。 J 心臓肺移植。 2020;39(8):758-760.

[7] Reichart B、Längin M、Radan J、他。豚から非ヒト霊長類への心臓移植：臨床異種移植に向けた最終段階か？ J 心臓肺移植。 2020;39(8):751-757.

[8] クーパー DKC、ガストン R、エクコフ D、ラドフスキー J、山本 T、ワン L、岩瀬 H、原 H、テクター M、テクター AJ。異種移植 - 現状と展望。ブルメッドブル。 2018;125(1):5-14.

[9] https://www.bbc.com/news/health-58993696

[10] https://www.usatoday.com/story/news/health/2022/03/09/human-pig-heart-transplant-patient-dies/9437650002/

[11] https://www.medschool.umaryland.edu/news/2022/IN-MEMORIAM-David-Bennett-Sr.html

総合情報源：新華社、中国青年報、中国科学日報、The Paper など。