損傷した臓器は修復できますか？ 「人体4Sショップ」が実現します！

「科学普及中国―私は科学者です」第37回「健康防衛線」講演会で、中国科学院遺伝学・発生生物学研究所研究員、再生医療研究センター所長、中国生体材料学会理事、中国細胞生物学会幹細胞支部事務局長の戴建武氏が「人体組織・臓器の修復、再生医療はSFの域を超える」と題する講演を行った。

以下は戴建武氏のスピーチの記録です。

2022.4.17 北京

みなさんこんにちは。私は中国科学院のDai Jianwuと申します。再生医療の研究に携わっております。

先ほど、タオ・ヨン先生が眼科の話をされました。眼科には角膜移植という手術があり、角膜疾患により失明した多くの人々の視力を回復できることが知られています。実際、現代医学の発展により、臓器移植はもはや 1 つの種類に限定されなくなりました。移植できる臓器は、心臓、肝臓、肺、腎臓など一般的な主要臓器を含めて10種類以上あります。

臓器移植は臓器不全の治療における最後の手段となることが多いが、依然として多くの障害が残っている。例えば、臓器移植患者は生涯にわたって拒絶反応抑制剤を服用しなければなりませんが、これによって患者自身の免疫系が抑制され、多くの副作用が生じます。もちろん、最大の障害は需要と供給の関係から生じます。我が国には臓器移植を待っている人が何十万人、何百万人もいますが、臓器の供給を待つことができるのはそのうちのわずか1％程度です。

過去の神話であろうと、現代のSFであろうと、臓器が再生できるかどうかは話題となっている。人類は臓器の再生を大いに夢見ていますが、残念ながらそれは非常に困難です。進化論の観点から見ると、人間の臓器は数万年かけて進化し、非常に複雑になり、再生能力の多くを失っています。逆に、動画に出てくるサンショウウオのような下等生物は、手足を切断されても2か月以内に同じ器官が確実に再生するだろう。

近年、臓器の再生に対する期待が再生医療という新しい分野に寄せられており、本日はそのことについてお話ししたいと思います。多くの人が幹細胞について聞いたことがあるので、再生医療についてある程度理解しているかもしれません。しかし、再生医療については、幹細胞が再生医療の非常に重要な部分ではあるものの、再生医療のすべてではないという認識が実情にあります。

再生医療は、細胞の位置を決定し、細胞の機能を制御するための足場材料を必要とする体系的なプロジェクトであると個人的には考えています。さらに、細胞の生存、分化、成長を助けるために、さまざまな再生因子が必要です。幹細胞は単なる細胞の種子です。再生医療は実は家を建てるようなものです。レンガ（幹細胞）だけしか持っていなければ、建物を建てることはできません。なぜなら、家全体を支えるには非常に強力な鋼鉄の足場（生物学的足場材料）が必要だからです。レンガと鉄筋があれば家を建てることはできますが、まだ何の機能も備えておらず、水、暖房、電気（再生因子）などが必要になります。そこで、再生医療に対する私自身の理解は、生物学的足場材料をベースに、幹細胞とさまざまな再生因子を組み合わせて、人体が望む組織や臓器を修復、再構築、製造することだということです。

私は2001年に中国に戻り、最初に再生医療の研究室を設立しました。研究室を設立した後、最初にすべきことは、その科学的な問題を決定することです。私たちは、再生医療における最も難しい問題である脊髄損傷を、研究室の研究の方向性として選びました。多くの人から「ダイ先生、もっと簡単に成果を出せるように、もっと簡単なことを考えた方がいいよ」とアドバイスをもらいました。しかし、脊髄損傷の患者を見ると、誰かがこれらの問題を解決するために努力しなければならないと感じます。

私の国では、事故、仕事中の怪我、病気により、毎年約 10 万～ 14 万人が脊髄損傷を負っています。我が国には200万人以上の脊髄損傷患者がおり、そのほとんどは若者です。生存能力に大きな変化はないものの、重い経済的負担と介護が家族の足を引っ張ることになる。

脊髄は、ケーブルのように脊椎内部にある神経の通り道です。脳の指令動作信号はそれを介して手足に伝達され、手足からの感覚はそれを介して脳に伝達されます。しかし、頸部、胸部、腰部（ビデオの赤い点など）のいずれかの部分が損傷すると、信号経路が遮断され、損傷部位より下の部分の感覚が失われ、これを対麻痺と呼びます。

脊髄損傷の修復はなぜ難しいのでしょうか?理論的には脊髄組織はまったく再生できないため、「骨折が治るのに 100 日かかる」などとよく聞く話とは異なります。骨や皮膚の損傷には自然治癒のプロセスがあります。一度損傷を受けると、多数の幹細胞や成長因子が損傷部位に行き、再生を助けます。しかし、脊髄損傷は脳損傷を含めて異なります。中枢神経系が再生できない理由は保護の観点からです。一度損傷を受けると、損傷のさらなる拡大を防ぐために大量のグリア瘢痕が形成され、再生も妨げられます。そのため、脊髄損傷と再生に関する研究の過程では、再生微小環境をどのように再構築するかということを中心に考えています。

「ミクロ環境」という言葉は非常に抽象的に聞こえます。マクロのビジネス環境や生活環境などについて、もっと耳にしたことがあるかもしれません。実際、ゴマ粒やキビ粒ほどの大きさの組織を取り出して顕微鏡で見ると、おそらく上の写真の左側のような構造になり、さまざまな細胞の位置や存在を支えるための多くの足場、細胞外マトリックス、構造タンパク質が含まれています。さらに、足場材料によって形成される濃度勾配を通じて細胞の生成と分化をサポートする再生因子やシグナル分子も多数存在します。再生を阻害する微小環境から再生を促進する微小環境へと変えるには、生体材料を用いて細胞や成長因子の分布を制御する必要があり、そのための基盤技術が必要です。

過去 20 年間で、当社は 2 つの重要な技術を開発しました。

1 つ目は、勾配の形成を含め、液体中のさまざまな成長因子の空間分布を調節する能力を持つように生体材料を改変することです。今のところ、これはこの分野における最先端の技術であるはずです。同様に、細胞を液体環境に配置し、足場の作用を通じて細胞と成長因子を調節し、再生微小環境を再構築することができます。この理論に基づき、脊髄組織再生のための足場材料製品を設計しました。これも世界初となります。

神経再生のための NeuroRegen® コラーゲン スキャフォールド

写真からわかるように、足場は縦方向に配置されたコラーゲン繊維で構成されており、実際に神経がこの方向に成長するように誘導します。

2ヶ月

4ヶ月

したがって、この製品を脊髄が完全に損傷した動物に移植すると、2 か月後には動物の機能が回復していないことがわかりますが、3 か月目と 4 か月目になると、犬はゆっくりと立ち上がって自力で歩くことができるようになります。脊髄組織の再生を実際に誘導できる製品を目にするのはこれが初めてです。

製品としての作用機序は何ですか?伝統的に、神経再生は毎週または毎日1ミリメートルまたは数十分の1ミリメートルずつ進むと考えられています。実際、これは再生可能な末梢神経にのみ当てはまります。損傷後、一定期間が経過すると機能は徐々に回復しますが、中枢神経系は回復することができません。したがって、私たちは過去 20 年間に蓄積されたデータに基づいて独自の理論を提案することしかできません。

脊髄損傷は多くの細胞を活性化できることを発見しました。例えば、グリア細胞はネスチン陽性神経幹細胞に分化することができます。このとき、青色ニューロンへの分化を誘導すれば、これらのニューロンは正常組織の神経との接続を形成できるようになります。戦争映画を見るとわかるように、電話線が吹き飛ばされて再接続できなくなったとき、兵士たちはただ手を使って再接続するのです。私たちが現在実現している脊髄損傷の再生の仕組みは、基本的には損傷部位の神経の両端をつなぎ、神経伝達物質の伝達を可能にして機能を回復させるというものだと思います。

この製品は2014年から臨床試験の準備を開始し、2015年1月16日に最初の患者が正式に登録されました。それから7年が経ち、累計100名を超える患者が臨床試験に参加しました。昨年、私たちは51人の患者を5年間追跡調査した論文を発表し、この製品が患者の50％以上、特に急性外傷患者に安全かつ効果的であり、患者の40％が運動機能を回復したことを証明しました。

この症例には、リハビリテーションに非常によく協力してくれた少女がいたため、グループの 100 人以上の患者の中で、自力で歩くことができた唯一の患者でした。彼女は、脊髄損傷の患者は一生車椅子に乗る必要はなく、いつか立ち上がって歩けるようになることを示して、私たちに大きな希望を与えてくれました。

この写真では、私たちの研究室で過去 20 年間に脊髄損傷研究において行われた画期的な成果の一部を振り返っています。しかし、どれも失敗作なので書ききれないものも多々あります。

この時点で、皆さんと共有したい考えが 2 つあります。

一つは、科学者はまず孤独に耐え、目標を貫くことができなければならないということです。私たちは20年間脊髄損傷に取り組んできましたが、私にはまだ20年の研究期間があります。私たちは脊髄損傷の治療をより高いレベルに引き上げたいと考えています。実際、科学者にとって科学的な問題に集中することは非常に重要です。毎年 10 月にノーベル賞を受賞する日本人を羨ましく思う人もいるかもしれませんが、日本人の研究をすれば、彼らは生涯を通じて 1 つの科学的問題に集中していることに気づくでしょう。一方、あれこれとホットスポットを追いかけて結局何も達成できない科学者もいます。

2つ目は、科学者は困難を恐れてはいけないということです。私たちは最も困難な科学的問題を選択し、再生医療のコア技術を極限まで追求することができました。逆に言えば、再生しやすい他の組織や臓器を対象とすると、成果が出やすくなります。

過去10年間にわたり、子宮内膜損傷を含む他の再生医療に関する臨床研究も行ってきました。

我が国では毎年、人工妊娠中絶の件数がおそらく 1,000 万件を超えており、子宮内膜の損傷や瘢痕化、さらには不妊症を引き起こす可能性があります。私たちは南京鼓楼病院の胡亜利氏のチームと協力して、子宮内膜を修復するためのコラーゲン膜を設計しました。臨床試験は2013年に始まり、2014年7月17日に子宮内膜再生臨床試験から最初の赤ちゃんが誕生しました。私は分娩室で出産に立ち会い、とても感動しました。これまでに、この臨床研究により、子宮内膜再生を通じて約 100 人の健康な赤ちゃんが誕生しました。

生殖に関連するもう一つの病気は、早発卵巣不全です。若者の中には、19歳や20歳で月経が止まり、卵巣が活動しなくなるため、妊娠や出産ができなくなる人もいます。早産性卵巣不全という不治の病に対処するため、私たちは南京鼓楼病院生殖センターの孫海祥主任と協力し、主に卵巣周囲の血液循環を誘導し、卵巣の発育を助ける注射用ステントを設計しました。 20人の患者全員の卵巣が活性化し、そのうち2人が妊娠したことがわかりました。しかし、あるケースでは、おそらく高齢のため、胎児が21トリソミーと診断され、妊娠を中絶しなければならなかった。そしてついに、2018年1月12日、南京鼓楼病院で早産性卵巣不全の臨床治療を受けた世界初の患者に、第一子が誕生した。これは画期的な成果でもあり、早発卵巣不全がもはや不治の病ではないことを証明しています。

心筋の再生は実は難しいのです。心筋は脊髄のように再生しない組織だと思うかもしれませんが、心筋再生の需要は非常に大きいのです。我が国、そして世界全体では、毎年の死亡原因の半数が心血管疾患と腫瘍によるものです。心筋梗塞後、心筋は線維化して不毛地帯となり、心臓機能が低下し、代償性肥大が起こります。治療法はステント留置、次にバイパス手術、最後に心臓移植です。

砂漠制御の概念を心筋再生に応用します。土地が砂漠化しても、そこに水が供給されればオアシスになります。壊死した心筋内に血管を成長させれば、心筋は再生できるのでしょうか？そこで私たちは注射可能なコラーゲンを設計し、それが豚の心筋梗塞モデルで心筋を再生できることを発見しました。 2016年3月に、心不全患者60名を対象とした臨床研究を実施しました。 1年間の追跡調査の結果、重度の心不全患者の心筋は実際に再生できることがわかりました。したがって、この臨床的意義は非常に大きく、数え切れないほどの心血管疾患患者、特に心筋梗塞患者に希望をもたらすことができると私は考えています。この研究は最近、臨床的に有名な雑誌「JAMA」に掲載されました。

最後に、私たちは美容上の問題、声帯再生について懸念しています。私たちは北京協和医学院病院耳鼻咽喉科の金暁鋒部長と協力しています。多くの患者さんから、何らかの理由で問題を解決する方法はないかと尋ねられ、ニーズが寄せられます。構造的な観点から見ると、声帯は靭帯です。靭帯が再生できるなら、声帯も再生できる可能性があります。そこで私たちは声帯を修復するための注入可能なコラーゲン足場を設計しました。 2016年からユニオン病院で20人の患者に治療を実施し、有効性は100％という結果が出ました。例を聞いてみましょう -

高い声が治療後、低い声が治療前です。後から来た患者さんは、ジン院長と一緒にわざわざ私のオフィスまで来て、感謝の意を伝えてくれました。昔は話すことに自信がなかったが、今では自分の声が普通の人よりも大きいと感じているという。私は彼のことをとても嬉しく思います。

実際、声帯再生を活用できる領域は数多くあります。たとえば、今、多くの若者は歌うことが好きですが、高い音を歌えないことがあります。再生医療の手法を使って声帯の弾力性と幅を広げることで、声を大きくすることができるかもしれません。なので声も美しくなると思います。

ここまで言っておきながら、実はいくつかの夢を思い出しました。 2014年、私は子宮内膜再生における功績により、CCTVの「今年の科学技術イノベーションパーソン」に選ばれました。その時、私はスピーチの中で幻想を述べました。人は車と同じだと言いました。車には定期的なメンテナンスのための4S店舗があり、問題があれば修理し、不具合があれば部品を交換します。再生医療は人類にとって夢のようなものでもあり、人体の維持や修復、さらには部品の交換も実現できるものだと思います。今日、ステージに立つと、私が皆さんに届けた夢が現実になりつつあると感じます。

皆様ありがとうございました。

講演者 戴建武氏：「人間の組織と臓器の修復、再生医療はSFを超える」 |写真: Vphoto

出典：中国科学普及協会-私は科学者です