免疫の「兵士」T 細胞が十分な休息を取らないと、その結果は単なる「攻撃」以上のものになります。

加齢とともにT細胞の多様性は減少し、ナイーブT細胞とメモリーT細胞の両方が失われる傾向があり、高齢者は感染症にかかりやすくなります。 T 細胞が静止状態を維持できないことが、T 細胞が感染症やがんに対してより感受性が高い理由の 1 つであると考えられます。

T 細胞は免疫システムの重要な部分であり、病原微生物に抵抗し、腫瘍と戦うために使われる体の「兵士」です。病原体を検出するまで休眠状態のままです。最近、サイエンス誌に掲載された新たな研究では、T細胞が休息と維持を与えられなければ死滅し、宿主が病原体による感染に対してより脆弱になる可能性があることが指摘された。

胸腺の「学校」を卒業して免疫の「兵士」になろう

免疫システムには中枢免疫器官と末梢免疫器官が含まれます。 T 細胞は、主に骨髄や胸腺などの中枢免疫器官で生成されます。胸腺の英語の綴りは Thymus であり、そのためこの細胞群は T 細胞と名付けられています。

T 細胞は骨髄由来のリンパ系前駆細胞から血液循環を介して胸腺に移動し、そこで一連の複雑な発達、分化、スクリーニングのプロセスを経て最終的に成熟します。 「胸腺は、こうした『兵士』を訓練する『学校』であると言えます。胸腺の『学校』を『卒業』したT細胞は、『戦場』に入る前に実際の外来抗原刺激にさらされておらず、休止状態にあります。これらは初期T細胞またはナイーブT細胞と呼ばれます。」南開大学免疫学研究所副所長で生命科学学院教授の張松氏が紹介した。

「卒業」後、T 細胞はリンパ系と血液系を通って末梢リンパ器官 (脾臓、リンパ節、扁桃腺など) まで循環し、役割を果たすことができます。したがって、末梢リンパ器官は、これらの「兵士」が実際の戦闘を行う戦場です。 T 細胞は、リンパ系と血液循環系の助けを借りて免疫器官や組織を巡回し、巡回する「兵士」のように、外部からの侵入者をリアルタイムで監視し、体の健康を維持します。

ほとんどの成熟 T 細胞は細胞表面に CD4 または CD8 受容体タンパク質を発現しているため、CD4+ T 細胞と CD8+ T 細胞という 2 つの主要な T 細胞サブセットに分けられます。最初の T 細胞は、パトロールの過程で外来抗原を発見して認識すると、活性化され、増殖し、分化して防御機能を実行します。

最初のT細胞は抗原刺激によって活性化されます。 T 細胞は活性状態に応じて、エフェクター T 細胞とメモリー T 細胞に分けられます。メモリーT細胞は長期にわたる免疫記憶特性を持ち、初期T細胞と同様の休止状態を維持するため、再び敵に遭遇したときに迅速かつ強力に反応することができます。

「エフェクターT細胞は、果たすさまざまな機能に応じて、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、制御性T細胞に分類されます。」 Zhang Song は、これら 3 種類のエフェクター T 細胞をそれぞれ紹介しました。ヘルパー T 細胞は、ほぼすべての適応免疫反応に関与しています。これらは、B 細胞を活性化して抗体を分泌し、マクロファージを活性化して摂取した微生物を排除するだけでなく、細胞傷害性 T 細胞を活性化して感染した標的細胞を殺すのにも役立ちます。細胞傷害性T細胞は主に体内のウイルス感染細胞や癌細胞を識別し、サイトカインを分泌して病変細胞のアポトーシスを誘導します。これらは、体の抗ウイルス免疫および抗腫瘍免疫にとって重要な防御線です。制御性 T 細胞は、免疫システムにおける T 細胞サブポピュレーションの一種であり、重要な免疫抑制効果と制御効果を持っています。制御性 T 細胞は、免疫系の過剰な活性化を積極的に抑制することができ、免疫恒常性の維持と病的な自己反応の防止に不可欠です。

戦闘で敵を殺すには3つのステップが必要です

「兵士を千日間育成し、一瞬で使い果たせ。」最初の T 細胞は末梢リンパ組織間を循環して存在します。特定の抗原、つまり体内に侵入した病原微生物やウイルスに遭遇すると、T 細胞の「兵士」は敵を殺すために戦いに赴きます。このプロセスは免疫反応と呼ばれ、全体の「戦闘」プロセスには「3 つのステップ」が必要です。

「T 細胞は病原微生物やウイルスを直接認識することはできません。T 細胞を介した免疫反応は、抗原提示細胞による最初の T 細胞の活性化から始まります。」張松氏は、抗原提示細胞は感染部位で抗原を取り込むことによって活性化されると紹介した。活性化された抗原提示細胞はリンパ組織に移動し、取り込まれた抗原を処理して細胞表面に提示し、最初の T 細胞による認識を容易にします。最初の T 細胞は、抗原提示細胞上の特定の表面分子を識別することによって抗原を認識します。これは、免疫応答の誘導段階と呼ばれます。

抗原提示細胞は抗原を認識しながら、その表面分子とT細胞表面分子との特異的相互作用を通じてT細胞をさらに刺激し、T細胞の活性化、増殖、分化を促進します。これを免疫応答の反応期と呼びます。

その後、活性化され分化した T 細胞は、他の細胞と相互作用したりサイトカインを分泌したりすることでエフェクター機能をさらに発揮します。これを免疫応答のエフェクター期と呼びます。エフェクター段階では、分化したヘルパー T 細胞がサイトカインを分泌し、B 細胞の活性化と抗体の分泌を促進し、マクロファージを活性化することで侵入した病原体を排除します。一方、活性化細胞傷害性T細胞は、グランザイムやパーフォリンなどのサイトカインを分泌して感染細胞のアポトーシスを直接誘導します。

免疫反応のプロセス中、制御性 T 細胞は免疫系の過剰な活性化を積極的に抑制し、身体への損傷を回避します。 「免疫細胞間の情報伝達と反応効果は正確かつ強力です。T細胞は隣接する正常細胞に影響を与えることなく、非常に高い精度で感染した標的を殺すことができ、正常な健康な組織へのダメージを最小限に抑えます」と張松氏は述べた。

T細胞が十分に休まない理由の一部が発見された

抗原への曝露がない場合、末梢リンパ器官の T 細胞も休息し、生理的な休息状態を維持する必要があります。この休息状態は病原微生物の感染や腫瘍と戦うために不可欠ですが、その根底にある分子メカニズムはほとんどわかっていません。

最近、サイエンス誌はイェール大学の陳立平教授のチームによる主要な研究結果をオンラインで公開した。この研究では、抗原への曝露がない場合、休止状態からの末梢T細胞の自己活性化が細胞死につながり、CD8α-PILRα分子間の相互作用がT細胞の休止状態を維持するために重要であることがわかりました。

「CD8α分子は細胞傷害性T細胞の系統マーカーであり、CD8+ T細胞の発生と抗原認識に重要な役割を果たしている」と張宋氏は説明した。

末梢T細胞におけるCD8α分子の役割を研究するために、研究チームは誘導性CD8α遺伝子ノックアウトシステムを構築しました。このシステムは、CD8αが末梢CD8 + T細胞の機能に及ぼす影響を研究できるだけでなく、胸腺におけるCD8 + T細胞の発達への影響を回避することもできます。

研究チームはこのシステムを使用して、誘導性CD8αの遺伝子欠失が末梢記憶T細胞とナイーブCD8+ T細胞の恒常性を破壊し、それらを静止状態から活性化し、プログラム細胞死を誘導することを発見しました。これは、CD8αが末梢CD8+ T細胞の静止状態を維持するために不可欠であることを示しています。

さらに、研究チームはゲノム規模のハイスループットスクリーニングシステムを使用して、PILRα分子がCD8αのリガンドであることを特定しました。 CD8α-PILRα間の相互作用を阻害すると、CD8+T細胞の恒常性と休止状態が破壊されることになります。

したがって、この研究は、抗原刺激がない場合、CD8 + T細胞の静止状態は細胞表面上の特定の受容体-リガンド（CD8α-PILRα）相互作用によって維持され、抗原誘導活性化中の記憶CD8 + T細胞の感受性を低下させ、必要のないときに過剰に活性化されるのを防ぎ、免疫反応が治まった後に正常状態に戻るのを助ける可能性があることを示唆しています。

「この研究は、正常および病的な状態におけるナイーブおよびメモリーCD8+ T細胞の維持についての理解を深めるものです。」張松氏は、2020年にサイエンス誌に掲載された研究で、ナイーブCD4+ T細胞の表面にあるVISTAタンパク質がCD4+ T細胞の休止状態を調節できることが示されたと紹介した。

さらに、特定の腫瘍抗原を標的とするように人工的に改変された T 細胞があり、これをキメラ抗原受容体 T 細胞 (CAR-T 細胞) と呼びます。 CAR-T細胞は近年、腫瘍免疫療法での使用が増えていますが、その抗がん作用は細胞の枯渇やエフェクター能力の喪失によって影響を受けます。

張松氏は、2021年にサイエンス誌に掲載された別の研究で、CAR-T細胞が疲弊する前に短時間の休息を誘導すると、細胞が疲弊状態から記憶のような状態に切り替わり、抗腫瘍能力が向上することが示されたと紹介した。

加齢とともにT細胞の多様性は減少し、ナイーブT細胞とメモリーT細胞の両方が失われる傾向があり、高齢者は感染症にかかりやすくなります。 T 細胞が静止状態を維持できないことが、T 細胞が感染症やがんに対してより感受性が高い理由の 1 つであると考えられます。

さらに、人体の中心免疫器官である胸腺の大きさには、明らかな年齢特性があります。胸腺は幼児期に最も発達し、思春期に最も発達し、その後徐々に退化して縮小します。胸腺はT細胞の発達と成熟にとって重要な場所であると言えます。高齢者の胸腺機能の退化は、T 細胞の生成と機能に直接影響を及ぼし、高齢者の免疫力の低下につながります。