不眠症の治療では、ゾピクロン、ロラゼパム、エスタゾラムのどれを選択すればよいでしょうか?

睡眠薬を正しく選ぶには、まず睡眠薬について理解する必要があります。睡眠薬の効果は投与量によって異なります。少量では鎮静効果が得られ、中量では生理的睡眠に近い状態になり、大量では麻酔効果と抗けいれん効果が得られます。

第二に、睡眠障害の特性を区別する必要があります。一般的に睡眠障害は、寝つきが悪い、眠りが浅くて目が覚めやすい、夢をよく見る、早朝に目が覚める、などに分けられます。寝つきが悪い人には、効果の発現が早く半減期が短い薬剤が使用できます。眠りが浅く、すぐに目が覚めてしまう人には、中程度の作用を持つ睡眠薬が使えます。早朝覚醒など睡眠時間が短い患者には、長時間作用型睡眠薬が使用されることがあります。

睡眠の初期段階の問題は、眠りにつくのが難しいことを指します。睡眠中期の問題とは、睡眠を維持することが困難であること、つまり、すぐに目が覚めたり、多くの夢を見たり、睡眠効率が低く、睡眠の質が悪いことを意味します。睡眠後期の問題とは、早朝に目が覚め、目覚めた後再び眠りにつくのが困難なことを指します。

2017 年版の「中国成人の不眠症の診断と治療のガイドライン」では、次のことが推奨されています。

1. 非ベンゾジアゼピン系（非BZD系）が望ましい。

2. 第一選択薬が無効または服薬遵守が不可能な場合は、他の非ベンゾジアゼピン系薬剤（エスゾピクロン、ゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム）に置き換えることができます。

3. 第一選択薬が無効または服薬遵守が不可能な場合は、短時間から中時間作用型ベンゾジアゼピン（アルプラゾラム、エスタゾラム、ロラゼパム、トリアゾラム）に直接置き換えることができます。

特別な注意: 非ベンゾジアゼピン系薬剤は長期使用の臨床的証拠がありますが、潜在的な依存症の問題を考慮すると、通常は 4 週間を超えない範囲で、できるだけ短期間で使用する必要があります。薬は最長4週間継続して服用します。

不眠症の薬物治療の原則

（１）睡眠薬は適宜投与する。

（２）個別化：少量から開始し、有効量に達したら薬剤の投与量を簡単に調整しないでください。

（３）投与原則：オンデマンド、間欠的、十分な量：

毎晩服用するのではなく、週に3～5日服用してください。

長期の薬物治療を必要とする患者は、「必要に応じて薬を服用する」必要があります。つまり、寝つきが悪くなることが予想される場合は、就寝の 5 ～ 10 分前に鎮静剤や睡眠薬を服用する必要があります。

就寝後30分経ってもまだ眠れない場合に服用してください。いつもより5時間以上早く目が覚めてしまい、再び眠れない場合は服用してください。

（4）治療コース：患者の睡眠状態に応じて投薬量と投与期間を調整する。

4 週間未満の薬物介入の場合、継続的な治療が選択肢となる場合があります。

4 週間以上続く薬物介入には、毎月の定期的な評価が必要です。患者の睡眠状態を6か月ごとに、または病気が再発したときに総合的に評価する必要があります。必要に応じて治療計画を変更する必要があります。

薬物治療の順序

不眠症の薬物治療は、特定の順序に従う必要があります。

（１）短時間作用型および中等度作用型ベンゾジアゼピン受容体作動薬（BzRA）またはメラトニン受容体作動薬（ラメルテオンなど）。

（２）その他のBzRAまたはメラトニン受容体作動薬。

（３）鎮静作用のある抗うつ薬（トラゾドン、ミルタザピン、フルボキサミン、ドキセピンなど）は、うつ病や不安を伴う不眠症の患者に特に適しています。

（4）BzRAと鎮静作用のある抗うつ薬の併用。

（５）抗てんかん薬や抗精神病薬などの処方薬は第一選択薬としては使用されず、特定の特別な状況や集団にのみ適しています。

（6）バルビツール酸系薬剤とクロラール水和物は不眠症の治療薬としてFDAに承認されているが、臨床使用は推奨されていない。

睡眠障害の特性に応じた薬剤の選択

寝つきが悪い

このタイプの患者には、ゾルピデム、ロラゼパム、ミダゾラム、ゾピクロンなどの半減期が短い薬剤を使用する必要があります。

半減期とは、血液中の薬物濃度または体内の薬物の量が半分になるまでにかかる時間を指します。

たとえば、5 mg の薬を服用した場合、2 時間後には体内に 2.5 mg しか残らないので、この薬の半減期は 2 時間です。

原則として、半減期の 7 倍を過ぎると、体内の薬剤の投与量は徐々にゼロに戻ります。

したがって、薬の半減期が短いほど、効果は早く現れますが、効果の持続時間は短くなります。寝つきが悪い患者は、即効性、つまり半減期の短い薬を選ぶべきです。

睡眠を維持するのが難しい

このタイプの患者には、クロナゼパム、エスタゾラム、ジアゼパム、ゾピクロン、ザレプロンなど、半減期が比較的長い薬剤を使用する必要があります。

その中で、クロナゼパムは半減期が非常に長く、20時間を超えることもあるため、臨床現場では非常に議論の多い薬剤です。

クロナゼパムは中国薬局方においててんかん治療用の抗けいれん薬として分類されています。持続的で重度の不安や重度の不眠症がある患者に使用されることもあります。

一般的には短期間の使用が推奨されており、不安が軽減したり睡眠が改善されたりした後は、徐々に薬の使用を中止したり、他の薬に切り替えたりすることができます。

さらに、特別な注意が必要な薬剤の 1 つがゾピクロンです。ゾピクロンを服用した不眠症患者の中には、翌日に口の中に苦味や金属のような味を感じる人もいます。

早起き

一般的に、このような患者には、エスタゾラム、クロナゼパム、ゾピクロン、S-ゾピクロン（r-ゾピクロン）などの半減期が中～長い薬剤の使用が推奨されます。これにより、患者の睡眠が効果的に維持され、患者が一晩中眠れるようになります。

その中で、ゾピクロンと比較すると、S-ゾピクロン（右ゾピクロン）の方が安全で効果的です。早朝覚醒の治療に使用されるほか、寝つきの悪さや睡眠の質の低下の治療にも使用できます。

また、ゾルピデムは寝つきの悪さを治療する薬ですが、効果が早く現れ、作用時間も短いため、夜中の1時や2時に目が覚めてしまった場合、ゾルピデムを服用することで再び眠れるようになります。

予防

用量: 必要に応じて薬を服用してください (たとえば、就寝後 30 分経ってもまだ眠れない、翌日に重要な仕事がある場合など)。毎晩使用するのではなく、週 3 ～ 5 日の断続的な治療が推奨されます。

治療期間: できるだけ短期間で使用し、通常は 4 週間を超えないようにしてください。薬を4週間以上服用する場合は、睡眠状態と薬の使用状況を毎月評価し、必要に応じて治療計画を変更する必要があります。

薬の変更と中止: 長期間にわたって継続的に薬を使用している患者は、突然の薬の中止を避ける必要があります。薬を突然中止すると、重度の離脱症状や反跳性不眠症を引き起こす可能性があるためです。

このタイプの薬を使用するときは、アルコールを飲まないでください。アルコールは神経系の抑制を強めるからです。治療期間中は、薬の服用により集中力が低下する恐れがありますので、高所作業、細かい作業、車の運転などは一時中止してください。特に高齢者は薬を服用した後、すぐに就寝して睡眠の準備をする必要があります。一部の睡眠薬は運動失調や筋緊張の低下を引き起こし、転倒のリスクを高める可能性があるためです。

第二に、薬の副作用に注意してください。 「すべての薬はある程度は毒である。」睡眠を改善する一方で、特殊な生理学的および病理学的状態にある人々に対する睡眠薬の禁忌を無視すべきではありません。

睡眠薬の中には胎児の奇形を引き起こすものがあり、新生児の授乳困難、黄疸、眠気を引き起こすこともあるため、妊娠中の女性は睡眠薬の服用を避けるべきです。妊娠中に不眠症が起こった場合、心をリラックスさせ、規則正しい生活スケジュールを維持し、その他のライフスタイルを調整することで催眠療法の目的を達成するのが最善です。

授乳中の女性が睡眠薬を服用すると、その成分が母乳に移行し、新生児に悪影響を与える可能性があります。母親が授乳中に睡眠薬を服用する場合は、授乳を避ける必要があります。

睡眠時無呼吸症候群の患者の場合、睡眠薬は中枢神経系の抑制を深める可能性があるため、閉塞性呼吸器疾患または睡眠時無呼吸症候群の患者は睡眠薬を服用しないでください。

急性閉塞隅角緑内障や重症筋無力症の患者は、睡眠薬を服用すると症状が劇的に悪化する可能性があることにも注意する必要があります。

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参考文献:

[1] 中国神経学会、中国神経学会睡眠障害グループ。中国における成人の不眠症の診断と治療のガイドライン（2017年版）[J]。中国神経学雑誌、2018年、51(5):324-335。

[2] 中国医師会睡眠障害グループ、神経科、中国医師会。中国における成人の不眠症の診断と治療に関するガイドライン[J]。中国神経学雑誌、2012年、45(7):534-540。翻訳： 10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2012.07.022.

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