有酸素運動を週5回、1回30分行うと、がんのリスクが50％減少します。

新たな研究で、ニューヨーク大学グロスマン医学部とテキサス大学MDアンダーソンがんセンターの研究者らは、有酸素運動が免疫システムを再プログラムし、膵臓腫瘍の増殖を抑え、免疫療法の効果を増強できることを発見した。関連する研究結果は、「運動誘発性IL-15/IL-15Rα軸の関与が膵臓がんの抗腫瘍免疫を促進する」というタイトルで、2022年6月2日にCancer Cell誌にオンライン掲載されました。

この新たな研究は、細菌などの外来侵入者を攻撃するように設計された哺乳類の免疫システムが、がん細胞を異常なものとして認識する方法についても新たな知見を提供している。著者らは、運動によってアドレナリンレベルが上昇すると、シグナル伝達タンパク質インターロイキン-15（IL-15）に反応する細胞の活動を含む免疫系の変化につながることを示している。

著者らは、病気と闘い組織を修復する生物学的システムはIL-15シグナル伝達と絡み合っており、状況に応じて運動後の筋肉の回復を促進したり、膵臓がん細胞に対する免疫攻撃を増幅したりすることができると述べている。

新しい研究では、運動がマウスのIL-15感受性CD8 T細胞の生存を促進し、膵管腺癌（PDAC）腫瘍へのホーミングを2倍にすることがわかりました。このような「エフェクター」T細胞は、他の研究によって癌細胞を殺すことが示されています。他の試験では、1つのPDACマウスモデルでは、週5回30分の有酸素運動で癌形成が50パーセント減少し、別のマウスモデルではトレッドミルでのランニングを3週間行ったことで腫瘍重量が25パーセント減少したことが判明した。

その後、著者らは、膵臓がんの術前補助療法中の術前リハビリテーションの臨床試験に参加した人間の患者のうち、膵臓腫瘍の外科的切除前に運動した患者は、腫瘍細胞を殺す能力を与えるグランザイムBと呼ばれるタンパク質を発現するCD8エフェクターT細胞がより多く存在することを発見した。さらに、2017年に開始されたこの試験では、運動をしてこれらの細胞の種類が多い患者は、これらの細胞が少ない患者よりも5年間の全生存率が50パーセント高かった。

「私たちの研究結果は、有酸素運動が膵臓腫瘍内の免疫微小環境にどのような影響を与えるかを示した初めての研究です」と、論文の筆頭著者であるニューヨーク大学グロスマン医学部のエマ・クルツ博士は言う。 「この新しい研究は、膵臓がんにおけるIL-15シグナル伝達の活性化が将来的に重要な治療法となる可能性があることを明らかにするのに役立つ。」

治療反応の改善

過去数年間、腫瘍におけるIL-15シグナル伝達の役割が明らかになるにつれ、他の科学者たちはこのタンパク質を直接注入することで癌を治療しようと試みてきました。しかし残念ながら、これによって全身性炎症性損傷のリスクが高まります。その後、この分野では、IL-15 などのシグナル伝達タンパク質が、鍵が鍵穴に収まるように、標的の T 細胞または NK 細胞の表面にある受容体タンパク質 (IL-15Rα) に収まるという事実に基づいて治療法が設計されました。新しい医薬品候補は、このタイプの「鍵と鍵穴」の相互作用を模倣して、標的細胞を活性化するための情報を伝達します。

ノバルティス・ファーマシューティカルズは、有害な炎症作用の可能性を低減しながら、IL-15/IL-15Rα経路のシグナル伝達を強化するように設計された「スーパーアゴニスト」薬剤NIZ985を開発しています。このアプローチはまだ多数の膵臓がん患者を対象にテストされていません。

新たな研究で、クルツ氏とその同僚は、有酸素運動とNIZ985による治療の両方が、マウスの化学療法とPD-1受容体を阻害する既存の薬の効果を高めることを発見した。正常な細胞を免疫攻撃から守るために、免疫システムは免疫細胞の表面にある「免疫チェックポイント」（PD-1 など）を使用し、適切な信号を受け取ったときに免疫細胞を停止させます。がん細胞はこれらの免疫チェックポイントを乗っ取り、免疫反応を機能不全に陥らせます。

画像はCancer Cell、2022、doi:10.1016/j.ccell.2022.05.006より。

PD-1の機能を阻害する薬剤は、腫瘍を再び免疫細胞に「見える」ようにすることができるが、5年生存率が10％である膵管腺がんにはほとんど効果がない。著者らは、PD-1阻害により、マウスの腫瘍内のIL-15に反応してがんを殺すCD8+ T細胞の数が単独で66%増加したが、運動と組み合わせると175%増加したことを発見した。さらに、IL-15スーパーアゴニストNIZ985とPD-1阻害療法を組み合わせると、進行膵臓がんのマウスの生存率が100%上昇することも発見されました。

「私たちの研究は、運動とそれに伴うIL-15シグナル伝達により、治療抵抗性の膵臓腫瘍が免疫療法に対してより反応しやすくなることを示しています」と、ニューヨーク大学グロスマン医学部の上級副学部長で本研究の主任著者であるダフナ・バーサギ医学博士は述べています。 「軽い運動でも腫瘍の環境を大きく変えることができるため、このアプローチは、深刻な疾患負担を抱えながら治療の選択肢がほとんどない患者の治療に潜在性があることを示唆している。」

新しい研究の結果、著者らはニューヨーク大学グロスマン医学部の消化器腫瘍科主任であるポール・オーバースタイン医学博士およびリスクリハビリテーション医学研究所のメンバーと協力して、膵臓がん患者に対する運動の免疫効果を評価するための臨床試験を開始した。さらに、研究チームは、膵臓腫瘍に対する化学療法とIL-15スーパーアゴニストの併用による潜在的有効性の調査を継続する予定です。

参考文献:

エマ・クルツ他運動誘発性の IL-15/IL-15Rα 軸の活性化が膵臓癌における抗腫瘍免疫を促進する。 Cancer Cell、2022年、doi：10.1016 / j.ccell.2022.05.006。