「城壁」の戦い：血液脳関門の防衛と突破

制作：中国科学普及協会

プロデューサー: 李娟

プロデューサー: 中国科学博覧会

脳は人体の中で最も重要な器官であると言えます。私たちの思考、学習、コミュニケーション、運動、問題解決、意思決定の能力はすべて、この生理学的基礎に依存しています。長年の進化を経て、脳は自分自身を守るための強力な防御システムを構築しました。

防御「鎧」の最初の層は頭蓋骨であり、次に脳を覆う髄膜、そしてクッション効果を持つ脳脊髄液が続きます。もう一つの重要な「守護者」、つまりこの記事で説明する血液脳関門（BBB）も無視できません。

血液脳関門は血流と脳細胞の間の「壁」であり、脳の恒常性を維持するために不可欠です。これにより、水、酸素、小さな脂溶性物質など、少数の物質のみが血液を介して脳組織に通過できるようになり、毒素、病原体、その他の潜在的に危険な物質の侵入がブロックされます。

しかし同時に、脳疾患を治療する薬がこの障壁を乗り越えて効くことは難しいのです。研究者たちは、この神経疾患の治療上の課題を克服するためにさまざまな戦略を試みています。

「侵入不可能な」血液脳関門

脳を守る「壁」のひとつである血液脳関門には、血管組織の構造にまず反映される「特別な特徴」があるはずです。

体の末梢血管とは異なり、血液脳関門の血管内皮細胞は、タイトジャンクションという特殊な構造を持っています。タイトジャンクションとは、さまざまな分子が隣接する細胞膜の内側と外側に「針を通す」ことで、血管内皮を「密閉」する仕組みです。対照的に、体の他の部分の血管の内皮には小さな隙間があり、血液中の小さな物質が通過して周囲の組織に入り込むことができます (図 1)。

図1 血液脳関門と末梢血管の微小血管構造の比較

（画像出典：参考資料2）

血液脳関門の機能は、内皮細胞に加えて、アストロサイトと周皮細胞にも依存します (図 2)。

図2 脳の微小血管構造

（画像出典：参考資料2）

そのうち、アストロサイトの足突起は脳毛細血管の内腔表面積の約99％を占め、血管壁まで伸びています。周皮細胞は血管基底膜に埋め込まれており、内皮細胞と物理的に接続されています。周皮細胞は脳内の内皮細胞の単層の維持と安定化に役立ち、タイトジャンクションの発達に不可欠です。

これら 3 種類の細胞間の相互作用により、血液脳関門は脳の恒常性を調節し、中枢神経系を保護し、さまざまな生理学的および病理学的状態に反応する動的なインターフェースとなります。

血液脳関門の機能不全は、浮腫、シグナル伝達の変化、イオン恒常性の破壊、免疫の血管外漏出を引き起こし、それが今度は神経機能障害を引き起こし、最終的には神経変性を引き起こす可能性があります。てんかん、虚血性脳卒中、多発性硬化症、外傷性脳損傷、アルツハイマー病などの疾患はすべて、血液脳関門の損傷によって特徴付けられます。血液脳関門の役割が非常に重要であることがわかります。

このまま「お宝」を守り続けると、私たちは守れなくなってしまいます！

血液脳関門は脳を非常によく保護しますが、中枢神経系疾患の治療においては、薬剤が血液脳関門を通過して脳実質に送達されなければならず、これが薬剤の効能を最大限に高めるための基礎となります。

2019年、血液脳関門を通過する初の生物学的製剤であるゾルゲンスマがFDAに承認されました。これは、乳児脊髄性筋萎縮症（SMA）-1 の治療を目的とした、アデノ随伴ウイルス（AAV9）に基づく遺伝子治療です。ゾルゲンスマは静脈注射で投与され、機能的な SMN1 遺伝子を患者に送達し、SMN タンパク質の発現を促進して、患者の損傷した運動ニューロンを修復します。

しかし、このタイプの遺伝子治療以外では、神経疾患に対する薬物試験の分野で成功した例はほとんどありません。最近の報告によると、神経疾患の治療薬のうち、脳への浸透性が低いために臨床試験に入るのは 10% 未満だそうです。

血液脳関門を突破するのはなぜ難しいのでしょうか?

これは、それが構築する「鉄の壁」により、親油性で低分子量（400～500 Da 未満）の分子のみが血流から細胞間経路を通じて脳内に入ることができるためです。この文脈では、低分子医薬品の約 98% と高分子生物学的医薬品 (モノクローナル抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ウイルスベクターなど) のほぼ 100% が血液脳関門を通過できません。

以前、ナタリズマブは多発性硬化症の治療薬として FDA に承認されていましたが、このモノクローナル抗体も血液脳関門を通過できず、脳内皮壁を介したリンパ球の輸送を阻害することで作用します。 2009年、FDAは再発性神経膠芽腫の成人患者にベバシズマブを承認したが、このモノクローナル抗体は損傷のない血液脳関門を通過して作用することができない。

近年、バイオ医薬品業界は急速に発展していますが、重篤な加齢に伴う脳疾患（アルツハイマー病やパーキンソン病など）の治療を目的とした FDA 承認の生物学的製剤はごくわずかです。

過去 25 年間にわたり、臨床試験に入ってきたさまざまな生物学的製剤には、血液脳関門送達技術が欠如しており、血液脳関門を破壊したり、脳や脳脊髄液に薬剤を注入したりする「血液脳関門回避戦略」を実施することができていました。結果は通常は効果がなく、ごくわずかな例外を除いて、ほとんどの臨床試験は予想通り失敗します。

科学者は血液脳関門の秘密を隠すのに苦労している

一部の学者は、脳薬の研究開発は2つの側面で並行して進むべきだと強調している。一つは脳内薬剤の研究開発であり、もう一つは血液脳関門を通過できる薬物送達技術、特に血液脳関門自体の輸送機構に基づく技術の研究開発です。

現在、脳への薬物送達戦略は、侵襲的手法と非侵襲的手法に大別されます（図5）。

図5 脳への薬物送達戦略。

（画像出典：参考文献3）

侵襲的技術には、有害薬物、高張液、超音波または電気穿孔法、脳室内または髄腔内注入などを使用した血液脳関門の一時的な破壊が含まれます。

非侵襲的技術には、生物学的メカニズム（キャリアまたは受容体を介した輸送経路など）に基づく新薬の開発、ナノ粒子システムの開発、集束超音波の応用、鼻腔内脳薬物送達の使用が含まれます。

侵襲的技術と比較すると、非侵襲的技術は受け入れやすく、推進しやすいです。その中で、血液脳関門の独自の生体輸送メカニズムに基づく技術の研究開発が最優先課題となっています。

下の図 (図 6) には、トランスサイトーシスや細胞移動など、血液脳関門を通過するさまざまな輸送メカニズムが示されています。その中で、トランスサイトーシスは小胞を形成することによって細胞間で「貨物」を輸送するプロセスです。簡単に言えば、薬物は次のように血液脳関門を通過します。

薬物は吸着媒介トランスサイトーシスによって脳に輸送され、小胞を形成します。

キャリア結合トランスサイトーシスを通じて、薬物分子はキャリアに結合し、その後障壁を通過します。

受容体を介したトランスサイトーシスを通じて、薬物タンパク質分子、抗体、またはペプチドが受容体に結合し、エンドサイトーシスを誘発して小胞を形成し、脳に送達されます。これは、治療薬の脳送達経路として最も広く研究されています。

細胞移動のメカニズムにより、単球またはマクロファージは細胞間空間を通過して脳に到達し、そこでタンパク質またはウイルス様粒子の薬剤を分泌または放出することができます。

図6 血液脳関門を通過する生物学的輸送メカニズム

（画像出典：参考文献3）

現時点では、神経疾患の治療標的の発見や薬物送達の治療戦略の決定に役立てるために、科学者は血液脳関門の生物学的メカニズムを正確に理解するためにさらなる研究を行う必要がある。

分子技術、画像診断法、ナノテクノロジーの急速な発展により、医学、化学、生物工学、電子工学などさまざまな分野の知識ネットワークにより、科学者は神経疾患の治療における血液脳関門の課題を克服できるようになると考えられています。

（注：この記事の写真は、マークされた参考文献のオリジナル写真に基づいて中国語に翻訳されています。）

参考文献:

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(注: ラテン語のテキストは斜体にする必要があります。)