若い女性に多く発症！ 「不死の癌」と呼ばれる全身性エリテマトーデスをどう治療するか？

最近、全身性エリテマトーデス（SLE）は話題の病気となっており、「#若い女性はエリテマトーデスのリスクが高い#」というキーワードが人気検索トップ5にランクインしています。なぜ若い女性の方がこの病気にかかりやすいのでしょうか?女性、特に出産可能年齢の女性はエストロゲンレベルが高いため、エストロゲンとプロラクチンの両方が増加し、過剰なエストロゲン分泌によりマクロファージが刺激され、過剰な抗炎症因子が分泌され、それがさらにB細胞を活性化させ、自己抗体の増加につながり、自己免疫疾患が発生しやすくなります。そのため、女性のSLEの発症率は男性の10倍高くなります。

SLE は全身性自己免疫疾患であり、主な臨床的特徴として、全身の複数のシステムと臓器が侵され、再発と寛解を繰り返すこと、および体内に多数の自己抗体が存在することが挙げられます。適切なタイミングで治療しないと、影響を受けた臓器に回復不可能な損傷を引き起こし、最終的には患者の死につながります。研究によると、SLE 患者の 5 年生存率は 1950 年代の 50%～60% から 1990 年代には 90% 以上に上昇し、2008 年から 2016 年にかけて徐々に安定しています。SLE は、急性で致死率の高い疾患から慢性で制御可能な疾患へと変化しており、これは臨床医と患者の SLE に対する認識と注目の高まりと密接に関係しています。

現在、SLE の臨床治療の主な方法としては、薬物療法、血漿交換または免疫吸着補助療法、および生活習慣の調整などがあります。この記事では、読者の便宜のために、SLE の治療に現在推奨されている薬剤をまとめます。

西洋医学による治療

現在、SLE の治療に使用される西洋医学は、主にホルモン、ヒドロキシクロロキン、免疫抑制剤、生物学的製剤の 4 つのカテゴリーに分かれています。具体的な使用方法は以下の通りです。

1. ホルモン

ホルモンはSLEを制御するための基本的な薬剤です。病気の活動性、影響を受ける臓器の種類と重症度に応じて、個別のホルモン治療計画を策定する必要があります。投与量や用法は、病気の活動性、投薬期間、ホルモンの副作用に応じて調整する必要があります。

•軽度活動性SLE患者の場合、ヒドロキシクロロキンまたは非ステロイド性抗炎症薬が効果がない場合、低用量ステロイド（プレドニゾン≤10 mg/日または同等の用量の他のステロイド）が考慮される場合があります。

• 中等度の活動性SLE患者は、免疫抑制剤と併用したホルモン（0.5～1 mg/(kg·d)または同等の用量の他のホルモン）で治療できます。

•重度の活動性SLEの患者の場合、ホルモン（プレドニゾン1mg/(kg·d)以上または同等の用量の他のホルモン）と免疫抑制剤を組み合わせて治療に使用することができます。状態が安定したら、ホルモンの投与量を適切に調整することができます。

• ループス発作を伴うSLE患者は、免疫抑制剤と組み合わせたホルモンパルスで治療できます。

2. ヒドロキシクロロキン

新しい治療ガイドラインでは、禁忌がある患者を除くすべてのSLE患者にヒドロキシクロロキンを推奨しています。 SLE のヒドロキシクロロキン治療は、病気のコントロール、ループス腎炎および神経性ループスの症状の改善、再発の減少、生存率の向上に効果的です。 SLE 患者におけるヒドロキシクロロキンの長期使用は、疾患活動性の低下、臓器障害および血栓症のリスクの軽減、血中脂質プロファイルの改善、生存率の向上につながります。ヒドロキシクロロキンは比較的安全であり、禁忌がない限り、一般的にループス患者には長期使用が推奨されます。

いくつかの研究では、治療用量が 5 mg/(kg∙d) 未満の場合、ヒドロキシクロロキンの副作用は軽度であることが示されていますが、ほとんどの研究では、ループス治療におけるヒドロキシクロロキンの有効用量は 6.5 mg/(kg∙d) であると考えられているため、より低用量のヒドロキシクロロキンの臨床的有効性については、さらに検証する必要があります。要約すると、欧州リウマチ連盟が 2019 年に更新した SLE 治療に関する推奨事項では、SLE の寛解導入期にはヒドロキシクロロキン 6.5 mg/(kg∙d) を使用するべきであり、維持治療期にはヒドロキシクロロキンの用量を減らすことが考えられると示唆されています。

しかし、ヒドロキシクロロキンは眼毒性があるため、ヒドロキシクロロキンを服用している患者は眼関連のリスク評価を受けることが推奨されています。高リスク患者は年に一度眼科検査を受けることが推奨され、低リスク患者は投薬開始から5年目以降は年に一度眼科検査を受けることが推奨されています。

3. 免疫抑制剤

免疫抑制剤の使用により、ホルモンの累積的な使用を減らし、病気の再発を防ぐことができます。難治性（従来の治療法では効果がない）または再発性のSLE患者の場合、免疫抑制剤を使用するとホルモンの使用を減らし、疾患活動を抑制し、臨床寛解率を向上させることができます。臓器障害を伴う SLE 患者の場合、患者の臨床症状、生殖能力の必要性、薬剤の安全性、およびコストを総合的に考慮して適切な免疫抑制剤を選択する必要があります。

一般的な免疫抑制剤には、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、レフルノミド、アザチオプリン、タクロリムス、シクロスポリン、メトトレキサートなどがあります。

（1）ミコフェノール酸モフェチル：主に中等度から重度のSLE患者に適しています。

利点: 中等度から重度のループス腎炎の患者の場合、ミコフェノール酸モフェチルは導入期および維持期に効果的な治療を提供し、再発率を低下させます。

一般的かつ重要な副作用: 最も一般的な副作用は胃腸の不快感です。患者によっては感染症、骨髄抑制、肝臓障害を発症する可能性があります。この薬には催奇形性があるため、妊娠を希望するこの薬を服用している患者は、薬の服用を中止してから少なくとも 6 週間は妊娠を試みるべきではありません。

（2）シクロホスファミド：主に中等度から重度のループス腎炎、神経精神ループス、免疫血小板減少症を伴うSLEの患者に適しています。

利点: 中等度から重度のループス腎炎患者の治療の導入期と維持期の両方に有効であり、神経系と血液系が関与する SLE の治療に有効な免疫抑制剤です。

一般的な重要な副作用: 一般的な副作用には、吐き気、嘔吐などの胃腸の不快感が含まれます。主な副作用は、肝障害と骨髄抑制です。長期および高用量の使用は腫瘍のリスクを高めます。明らかな生殖毒性と催奇形性があります。妊娠の1～3ヶ月前に使用を中止することをお勧めします。

（３）レフルノミド：主に増殖性ループス腎炎の患者に適しています。

利点: 増殖性ループス腎炎に効果があり、忍容性も良好です。

一般的かつ重要な副作用: レフルノミドは、肝障害、高血圧、白血球減少症、感染症、およびいくつかの合併症を引き起こす可能性があります。動物実験では催奇形性があることが示されているため、妊娠を試みる前には妊娠前に薬剤を完全に洗い流すことが推奨されます。

（4）メトトレキサート：主に腎障害のない軽度から中等度のSLE患者に適しています。

利点: SLE 患者の皮膚、関節炎、および全体的な状態の改善に優れた効果があります。

一般的で重要な副作用: 最も重要な副作用は、吐き気や嘔吐などの胃腸の不快感です。貧血、白血球減少症、肝臓障害などの血液系の異常がより一般的です。催奇形性があるため、妊娠の1～3か月前に使用を中止することをお勧めします。

（５）タクロリムス：主に増殖性ループス腎炎、難治性ループス腎炎、免疫血小板減少症を伴うSLEの患者に適しています。

利点: ループス腎炎の導入期と維持期の両方に効果があり、再発率を減らすことができます。特にタンパク尿が主な症状である難治性のループス腎炎の治療に使用できます。タクロリムスは、他の免疫抑制剤やグルココルチコイドよりも重篤な感染症のリスクが低いとされています。

一般的な重要な副作用: 一般的な副作用は胃腸の不快感です。患者によっては腎臓や肝臓に障害が出る場合があります。肝機能が低下している人はタクロリムスの投与量を減らす必要があります。投薬中は腎毒性、血糖値、血圧を監視する必要があります。

（6）シクロスポリン：主にループス腎炎および免疫血小板減少症を伴うSLEの患者に適しています。

利点: シクロスポリンを他の免疫抑制剤と併用すると、標準治療が効果のないループス腎炎に使用でき、血液系の損傷を軽減できます。

一般的かつ重要な副作用: 主な副作用は腎機能障害、血圧上昇、感染症です。

（7）アザチオプリン：主に中等度のSLE患者に適しています。

利点: SLE の維持治療に使用されます。妊娠中でも安全で、重篤な感染症の発生率も低くなります。

一般的かつ重要な副作用: 主な副作用は骨髄抑制と肝障害であり、チオプリンメチルトランスフェラーゼの活性を検出する必要があります。

4. 生物学的因子

従来の治療に十分な反応がなかったり、再発した SLE 患者の場合、生物学的製剤の使用により、患者の完全寛解率と部分寛解率が大幅に向上し、疾患活動性や再発率が低下し、使用されるホルモンの量も減少します。生物学的製剤を使用する場合は、薬剤の安全性やコストなどの要素に基づいて適切な生物学的製剤を選択する必要があります。

（１）ベリムマブ

利点: 患者の血清学的指標を改善し、重度の再発のリスクを軽減し、ホルモンの投与量を減らすことができます。現在の従来の治療では病気が十分にコントロールできない患者に考慮されます。

一般的な副作用: 感染症、頭痛、吐き気。

（２）リツキシマブ（この薬は私の国の食品医薬品局によって承認されていません）

利点: 難治性のループス腎炎および血液系障害のある患者の場合、病気をコントロールし、ホルモンの投与量を減らすことができます。

一般的な副作用: 感染症、注入反応など。

漢方治療法

処方薬以外にも、トリプテリジウム・ウィルフォルディ配糖体、白芍薬総配糖体、ジヒドロアルテミシニン、三酸化ヒ素などもSLEの治療に使用されています。トリプテリジウム・ウィルフォルディは私の国ではユニークな抗リウマチ薬です。トリプテリジウム・ウィルフォルディ抽出物には抗炎症作用、鎮痛作用、免疫抑制作用があり、我が国では何百年もの間リウマチの治療に使用されてきました。トリプテリジウム・ウィルフォルディ配糖体はトリプテリジウム・ウィルフォルディ抽出物の混合成分であり、現在 SLE の治療に最も効果的な薬剤です。

トリプテリジウム・ウィルフォルディ配糖体は、SLE の皮膚、粘膜、関節病変の治療によく使用されます。通常の投与量は1日2回または3回、10～20mgです。優れた抗炎症作用と免疫抑制作用があるため、腎臓やその他の臓器に損傷のあるSLE患者の治療にも使用できます。トリプテリジウム・ウィルフォルディ配糖体は、臓器の障害と病気の重症度に応じて、単独で、または他の免疫抑制剤と組み合わせて使用​​することができます。

しかし、トリプテリジウム・ウィルフォルディの製剤は、胃腸の不快感、腹痛、肝臓障害を引き起こす可能性があります。骨髄抑制や白血球減少症を引き起こす可能性もあります。最も重要な副作用は性腺毒性であり、男性/女性の性腺機能を阻害します。したがって、臨床医はそのような薬剤を使用する際には十分に評価する必要があります。

芍薬の総配糖体は、関節病変を伴うSLE患者に使用できます。アルテミシニンの効果はヒドロキシクロロキンに似ているため、一部のSLE患者の治療にも使用できます。

革新的な薬物治療

グルココルチコイドと新しい免疫抑制剤の臨床応用により、SLE 患者の予後は大幅に改善されましたが、一部の患者では依然として十分な反応が得られません。このような患者は難治性SLEと定義され、高用量グルココルチコイドと複数の細胞傷害性薬剤による導入療法後も、臨床的指標および検査指標の点で症状が改善しないか、悪化さえします。

近年、SLE の新しい治療法の探求において、研究者らは間葉系幹細胞 (MSC) が SLE の治療に大きな可能性を秘めていることを発見しました。組織再生、炎症抑制、免疫調節といった強力な特性により、SLE の複数の発症メカニズムを正確に標的とすることができ、SLE（特に難治性 SLE）の治療に大きな可能性を示しています。病気の進行を効果的に遅らせ、患者の生活の質を向上させることができます。

幹細胞は「無制限」な増殖能力、多方向の分化能力を持ち、造血サポート、免疫調節、自己複製などの特性を備えているからです。病理学的変化によって引き起こされた組織や臓器の損傷を修復するための理想的な「種子」細胞として使用できます。専門家によると、MSC は炎症因子の放出を調節し、免疫寛容を誘導し、さまざまな経路を通じて自己免疫反応を抑制し、治療効果を発揮できるという。 SLE の治療における MSC 移植には、次のような利点があります。

① 同種移植は拒絶反応を起こさず、移植成功率が高く安全である。

② 移植前に骨髄破壊手術を必要とせず、感染や死亡などの合併症がない。

③治療効果は良好で、移植後もMSCは長期的な役割を果たすことができます。

2022年1月、「中国リウマチ学雑誌」第26巻第1号に「全身性エリテマトーデスの治療における同種間葉系幹細胞に関する専門家のコンセンサス」が掲載され、SLEにおける間葉系幹細胞の応用に確固たる基盤を提供しました。コンセンサス要約: 現在、世界中で 1,500 人を超える SLE 患者が間葉系幹細胞治療を受けています。間葉系幹細胞を用いたSLEの治療中に重篤な有害事象は観察されておらず、患者の忍容性も良好です。間葉系幹細胞治療により、SLE 患者の有効性と予後が大幅に改善されました。

近年、間葉系幹細胞は強力な免疫調節作用を持つことからSLEの治療に使用され、多くの成功例が生まれています。幹細胞移植は、SLE の臨床症状を効果的に緩和し、患者の自己免疫反応を制御および軽減し、患者の生活の質と生存率を改善し、患者に新たな選択肢を提供します。

参考文献：「全身性エリテマトーデスの治療における同種間葉系幹細胞に関する専門家のコンセンサス（2022年版）」および「中国における全身性エリテマトーデスの診断と治療のガイドライン」