メトホルミンは安全で信頼できる新しい減量薬になると期待されています

メトホルミンは2型糖尿病の治療薬です。メトホルミンは、1957年の発売以来、60年以上の臨床応用の歴史を持ち、すでに数千の家庭に浸透している経口血糖降下剤として、現在では世界中で約1億5千万人が服用しており、最も広く使用されている経口血糖降下剤の一つです。

**近年メトホルミンに関する徹底的な研究が継続され、多くの学者が、血糖値を下げる効果に加え、糖尿病患者の体重を減らすこともできることを発見しました。 **しかし、何十年もの間、メトホルミンが体重を減らすメカニズムは関連する研究によって確認されていません。

最近、Nature Metabolism 誌に発表された最新の研究で、メトホルミンの減量に対する新たな作用メカニズムが明らかになりました。 Nature Metabolism 誌も特別解説記事を掲載し、メトホルミンの下流シグナル伝達経路を研究することで、より安全で信頼性の高い減量療法につながる可能性があると指摘した。

メトホルミンは1950年代から低血糖治療に使用されてきましたが、科学者が徹底的な研究を続けるにつれて、新たな機能が次々と発見されています。よく知られている低血糖作用に加え、心臓血管保護、減量、血中脂質代謝の改善、一部の癌のリスク軽減、抗老化効果もあります。そのため「奇跡の薬」とも呼ばれています。

メトホルミンの減量効果は、糖尿病患者にとって代謝改善後の付加的なメリットといえる。末梢組織では、インスリン感受性を改善し、グルコースの取り込みと利用を増加させます。肝臓での糖新生と分解を阻害し、肝臓からのブドウ糖の産出を減少させます。また、腸管でのブドウ糖の吸収を阻害し、グルカゴン様ペプチド-1のレベルを高めることもできます。血糖の供給源を減らし、血糖の排出を増やすことで血糖値を下げる目的を達成できます。人体が消費するエネルギーが摂取するエネルギーよりも長期間多くなると、体重は減少します。

米国糖尿病予防プログラムの研究では、糖尿病前症の肥満患者3,234名が登録され、ランダムにライフスタイル介入グループ、プラセボグループ、メトホルミングループに分けられました。 2.8年間の追跡調査後、3つの患者群の平均体重はそれぞれ5.6、0.1、2.1 kg減少しました（P<0.001）。これは、メトホルミンがインスリン抵抗性を安全かつ効果的に改善し、2 型糖尿病の肥満および過体重患者の体重管理に一定の効果をもたらすことを示しています。

これまでの研究では、メトホルミンの減量効果は主に食欲の抑制によるものであることが示されていますが、この効果がどのように達成されるかについては、科学者の間で何十年にもわたって議論されてきました。

ネイチャー・メタボリズム誌に掲載された最新の研究で、スタンフォード大学のジョナサン・Z・ロング博士率いる研究チームは、メトホルミンが人間や動物の腸内の腸細胞を促進し、Lac-Pheと呼ばれる代謝物を生成する可能性があることを発見した。ロング博士のチームによる以前の研究では、Lac-Phe は乳酸とフェニルアラニンから合成される代謝分子であることが示されました。人間が激しい運動をすると、血液中の乳酸値が上昇し、それに応じて Lac-Phe 値も上昇します。 Lac-Pheには食欲を抑える効果があります。マウスモデルにおける Lac-Phe の長期使用は、脂肪組織のレベルと体重を減少させ、グルコース恒常性を改善します。

メトホルミンの減量効果が Lac-Phe を介したシグナル伝達経路に依存するかどうかをさらに確認するために、研究者らは、Lac-Phe の合成に重要な酵素である CNDP2 を発現せず、したがって Lac-Phe を生成できないマウスモデルを使用しました。 CNDP2 ノックアウトマウスと野生型マウスは両方とも、8 週間の高脂肪食摂取後に大幅な体重増加を示しました。メトホルミンを摂取すると、野生型マウスでは食欲が減退し、体重増加が遅くなりましたが、CNDP2ノックアウトマウスではメトホルミンの効果はほとんどありませんでした。

図1 マウスと野生マウスの体重の比較

CNDP2ノックアウトマウスでは、メトホルミンの減量効果は著しく弱まりました。さらなる研究により、メトホルミンはCNDP2を発現する腸上皮細胞の電子伝達系複合体1を阻害することで腸内でのLac-Pheの生成を刺激し、細胞に流入する乳酸のレベルを高めることができることがわかりました。現時点で、科学者たちはメトホルミンによる減量のための完全なシグナル伝達経路を構築しました。経口メトホルミンは、CNDP2を発現する腸管上皮細胞を刺激して腸管内でLac-Pheを産生させ、Lac-Pheが脳腸相関に作用して食欲を抑制し、減量効果を発揮します。

では、糖尿病やインスリン抵抗性がなく、一日中体重を減らしたい一般の人は、メトホルミンを使って体重を減らすことができるのでしょうか?

答えはノーです。

メトホルミンには明確な適応症があり、薬の説明書には、体重減少薬ではなく、血糖値を下げる薬であることが明記されています。

メトホルミンの「減量」効果は、過体重や肥満の糖尿病患者にとって、糖代謝が改善されて体重が正常に戻るという付加的なメリットであり、「予想外の利益」ともいえる。単に肥満の人の場合、メトホルミンは明確な減量効果がなく、盲目的に使用すると悪影響が出る可能性があるため、医師は患者に注意を促す必要があります。

参考文献:

TeSlaa T. メトホルミンは Lac-Phe 腸脳シグナル伝達軸を誘導します。ナットメタブ。 2024年3月18日。