バイアグラはアルツハイマー病の治療にどれくらい効果があるのでしょうか?

シルデナフィル（バイアグラ）は男性疾患の治療薬として最もよく知られています。それは心臓病の治療試験中に起きた事故から生まれました。そのメカニズムが発見されるにつれて、科学者たちは肺動脈性高血圧症などの他の兆候を発見しました。最近、多くの研究により、シルデナフィルがアルツハイマー病のリスクを軽減できることが示されています。人間の認知機能に影響を与えるこの病気を本当に予防し、治療できるのでしょうか?それが成功するかどうかを調べるために、他にどのような実験を行う必要がありますか?

著者 |ワンワン

図1 シルデナフィル（バイアグラ®） 画像出典：インターネット

シルデナフィル（バイアグラ®）について、あなたはその別のよく知られた名前である「バイアグラ」について聞いたことがあるはずです。米国のファイザー社が開発した男性勃起不全（ED）治療薬のベストセラーです。 ED の治療に加え、最近のいくつかの研究では、シルデナフィルがアルツハイマー病のリスク低下にも関連していることが示されています。この記事では、シルデナフィルの伝説的な研究開発の歴史と、現在の研究の進捗状況（シルデナフィルはアルツハイマー病の治療にどの程度貢献できるのか）を紹介します。

EDの治療：ある場所では衰え、別の場所では増える

ED治療薬シルデナフィルの開発は、ある事故から始まりました。シルデナフィルはホスホジエステラーゼ5型阻害剤（PDE5-I）として、PDE5が環状グアノシン一リン酸（cGMP）を分解するのを阻害し、血管を拡張させて血圧を下げます。そのため、開発当初、研究者らはこれを狭心症や高血圧などの心血管疾患の治療に使用しようと試みた[1]。

図2 シルデナフィルの作用機序[2]

1991 年 4 月、初期の臨床試験は心血管疾患に対する治療効果が不十分であったため失敗しました。臨床研究中に、研究者らは偶然にシルデナフィルの副作用を発見しました。比較的高用量のシルデナフィルを経口摂取した男性ボランティアの中には、陰茎勃起の頻度が増加し、勃起の持続時間が長くなった人もいました。看護師は、男性患者が恥ずかしさを隠すために腹部を隠しているのをよく目にします。しかし、臨床試験が失敗した後、被験者は残りの薬を返却することを拒否したため、研究者たちはそれを奇妙に感じた。調査の結果、シルデナフィルが性生活を改善したことが判明した[1]。

この発見は科学者たちの興味を刺激し、彼らは勃起不全の治療におけるシルデナフィルの可能性を研究し始めました。広範囲にわたる臨床試験と研究を経て、1998年に米国食品医薬品局（FDA）はシルデナフィルを男性勃起不全の治療薬として承認しました[3]。この承認により、EDの男性にとって全く新しい治療の選択肢が開かれることになります。

その後、ED治療におけるシルデナフィルの作用機序が解明されました。これまでの結論と一致して、シルデナフィルは人体内の PDE5 の活性を非常に選択的に阻害することができます。 PDE5 は陰茎海綿体で極めて高いレベルで発現しますが、人体の他の組織や器官では低いレベルで発現します。そのため、心血管疾患の治療には理想的ではありませんが、EDの治療には最適です[4]。シルデナフィルを服用すると、薬の作用で男性陰茎海綿体血管の平滑筋が弛緩し、血流が増加して海綿体が充血し、陰茎が勃起し、治療効果が得られます[2]。

1998年にFDAから販売が承認されて以来、シルデナフィルの米国における市場売上高は第1四半期で4億ドルにも達した。 1998 年 5 月のわずか 1 週間で、30 万件を超える処方箋が発行されました。ファイザー社もこれに大きく貢献し、当時デリケートな問題であったインポテンツについて医師にどう切り出すべきか指導するために大勢の営業担当者を派遣し、この古くからの病気を治療するための薬のサンプルを配布した。その後数年間、シルデナフィルの影響は拡大し続け、世界中で性医学に革命をもたらし、ファイザーに毎年10億ドル以上の収益をもたらしました[1]。

バイアグラ®の米国外での特許は2012年に失効し、米国では2020年に失効しました。特許保護期間が経過し、ジェネリックED治療薬は市場開発の新たな波を引き起こしました。中国では、シルデナフィルは毎年化学薬品の売上ランキングで依然として上位にランクされています。 2021年、わが国におけるシルデナフィルの総売上高は少なくとも40億人民元を超えるでしょう。 2021年に中国のオンライン薬局で販売された終末化学薬品トップ20のうち、シルデナフィルクエン酸塩錠（バイアグラ）が61.04%という高い成長率で第1位になったことは特筆に値します[5]。

シルデナフィルの発売と人気は性医学における新しい時代の幕開けとなりました。むしろ、男性にとっては、これまでは恥ずかしくて医師に話せなかった不満を話し合う機会が開かれることになる。そうした不満は、心臓病など、より深刻な健康問題の兆候である可能性がある。

古木の花：アルツハイマー病予防の新たな用途

近年、古い薬の新しい用途が一般的になってきました。 「古い薬の新しい用途」とは、すでに市場に出回っている薬や臨床試験中の薬を研究し、その新しい適応症を発見して病気の治療に使用することを指します[6]。新薬の研究開発には高い研究開発コスト、長い研究開発サイクル、そして高い研究開発リスクが伴うことを考えると、段階的にテストされてきた旧薬の新しい用途を開発することは、間違いなく研究開発の進捗を大幅に加速させるでしょう。

よく知られている事例は数多くあります。例えば、100年前から使用されている解熱鎮痛薬であるアスピリンは、最近、心血管疾患の予防と治療に非常に優れた効果があることがわかっています[7]。 1957 年の導入以来、広く使用されている経口血糖降下薬であるメトホルミンは、心臓血管および脳血管の保護においても独自の利点があることがわかっています。最近の研究では、メトホルミン治療が肺がん、前立腺がん、大腸がん、乳がん、その他のがんのリスク低下と関連していることも示されています[8]。

この記事の主役であるシルデナフィルの最もよく知られた用途はEDの治療です。市場での発売が成功した後も、他の​​適応症に関する研究は止まりませんでした。肺動脈性高血圧症もその一つです。致命的な心血管疾患であるため、患者は心不全に苦しみ、重症の場合は最終的に死亡する可能性があります。その後の研究により、シルデナフィルは肺動脈性高血圧症に対して優れた治療効果があることが判明しました。 FDA は長年の臨床試験を経て、2005 年にシルデナフィルを「レバチオ」という商標名で肺動脈性高血圧症の治療薬として承認しました。レバチオの発売により、肺動脈性高血圧症の治療薬の高価格パターンが変わり、患者の経済的負担が軽減されました。

現在では、シルデナフィルには徐々に新たな用途があることがわかってきており、バイアグラにはアルツハイマー病のリスクを軽減する効果があるかもしれないという論文も数多く発表されています。

2021年にNature Aging誌に掲載された研究によると、シルデナフィルを服用している人は服用していない人よりもアルツハイマー病のリスクが69％低いことが示された。この研究には、平均年齢約71歳の米国の700万人以上が参加し、そのうち116,000人がシルデナフィルを服用しました[9]。

2024年2月7日に神経学誌に掲載された、英国の約67万人の男性を対象とした新たな研究によると、PDE5Iを服用した人は服用しなかった人よりもアルツハイマー病を発症する可能性が低いことが示された。そのうち、シルデナフィルまたは類似の薬を服用した男性は、シルデナフィルまたは類似の薬を服用しなかった男性よりもアルツハイマー病を発症するリスクが18％低かった。より頻繁に使用する人（処方箋を21～50枚受け取る人）の場合、アルツハイマー病を発症するリスクは44％低下した[10]。

図3 2月7日に神経学誌に掲載された研究[10]

3月19日にアルツハイマー病ジャーナルに掲載された別の研究では、シルデナフィルを服用した人は服用しなかった人よりもアルツハイマー病と診断される可能性が30%～54%低いことがわかり、神経学の記事の調査結果をさらに裏付けました[11]。

図4 3月9日にアルツハイマー病ジャーナルに掲載された研究[11]

しかし、このクラスの薬がアルツハイマー病のリスク低下と関連付けられたのは今回が初めてではありません。動物モデルでの研究では、1990年代後半からPDE5I薬が認知能力にプラスの影響を与える可能性があることが示されています[12]。

前述のように、シルデナフィルがEDを治療するメカニズムはかなり徹底的に研究されていますが、この薬がアルツハイマー病などの脳疾患にどのように影響するかはまだわかっていません。科学者たちはいくつかの潜在的なメカニズムを提案している。例えば、PDE5などの標的は脳を含む体の他の部分にも存在するため、脳への血流を増やすことはアルツハイマー病の発症の可能性を減らすことにつながる可能性があります。[13]

2021年のネイチャーエイジング研究で、クリーブランドクリニックの主任研究員フェイシオン・チェン氏とその同僚はデータ分析から、シルデナフィルの使用はアルツハイマー病のリスク低下と関連していると結論付けた。彼らはまた、シルデナフィルがアルツハイマー病に影響を及ぼすメカニズムをさらに調査しました。研究者らは、シルデナフィルがアルツハイマー病患者の人工多能性幹細胞神経細胞モデルにおいて神経細胞の成長を促進し、リン酸化タウの発現を減少させることができることを発見した。リン酸化タウタンパク質はアルツハイマー病と密接に関係するタンパク質の一種で、アルツハイマー病患者の脳内に蓄積されます。このことは、メカニズムの観点から見ると、シルデナフィルがアルツハイマー病に潜在的効果があることを裏付けています。しかし、著者らは、シルデナフィルの使用とAD発症率の低下との関連は因果関係を確立するものではなく、検証するにはさらなる実験が必要であると指摘している[14]。

一部の研究者は、このプロセスは部分的に cGMP に依存しているため、PDE5I 薬が脳のニューロンとシナプス間の接続を強化できると考えています。脳はシナプスの結合を強化し、結合したニューロンが互いに「会話」できるようにすることで記憶を保存します。これは、アルツハイマー病の症状の一つが記憶喪失であることから、PDE5I薬とアルツハイマー病のリスク低下との関連性を説明できる可能性がある[13]。

さらに、2019年にアメリカ人類遺伝学ジャーナルに掲載された研究では、2型糖尿病の遺伝的危険因子を持つ人は、これらの危険因子を持たない人よりも勃起不全（ED）を発症する可能性が高いことが明らかになりました[14]。高血圧や2型糖尿病があると、アルツハイマー病を発症するリスクが高くなります。しかし、PDE5I薬の認知機能への効果がこれらの疾患の制御に関連しているかどうかは不明である[15]。

現時点では、これらの理論はいずれも明確に確認されておらず、PDE5I薬のアルツハイマー病に対する効果についてはさらに調査する必要があります。いくつかの研究では異なる結論が出ています。例えば、2022年に行われた肺動脈性高血圧症（肺動脈性高血圧症はPDE5I薬で治療できる）の患者を対象とした研究では、この薬はアルツハイマー病のリスク低下とは関連がないことが判明した[16]。

図5 肺動脈性高血圧症患者を対象とした研究では、PDE5Iはアルツハイマー病のリスク低下と関連がなかったことが示された[16]。

上記の研究にはすべて同じ限界があります。調査は非常に大規模な集団を対象としているものの、観察研究であったということです。つまり、アルツハイマー病のリスクに影響を与える可能性のある他の要因を調査することなく、異なる集団における疾患の有病率を遡及的に比較しただけなのです。したがって、PDE5I 薬が AD のリスクに影響を与えるという明確な結論を導くことは不可能です。例えば、2024年にアルツハイマー病ジャーナルに掲載された研究の結果は、著者らが分析において遺伝的要因や社会経済的要因、および実験で使用した薬剤投与量の影響を考慮に入れていなかったため、注目された。

AD 治療の今後の方向性は何でしょうか?

これまでのビッグデータの遡及的研究では、調査対象となったのは、認知機能が良好で、性生活を送ることができ、薬を服用する必要のある人々であることが多かった。特に、シルデナフィルの使用者のほとんどは男性であり、シルデナフィルが女性の認知能力を改善できるかどうかは考慮されていませんでした。これらは研究結果に偏りをもたらすでしょう。科学者がシルデナフィルにアルツハイマー病を予防する効果があることを証明したい場合、あるいはシルデナフィルを臨床的に使用して困っている人を支援したい場合、相関関係を証明するために、前述のビッグデータだけではなく、厳格な基準に従って臨床試験を実施する必要があります。より厳格な臨床試験の基準には、基準を満たす被験者を募集し、対照群と治療群を並行して設定し、年齢と性別の点で将来治療される集団と 2 つのグループの人々をマッチングさせることが含まれる場合があります。これらはより正確な実験結果を得るのに役立ちます。

いくつかの臨床試験では、PDE5I 薬が人間の認知機能に及ぼす潜在的な影響を評価しました。しかし、試験の規模は限られていました。たとえば、ある試験には参加者が 10 人しか参加していませんでした。いくつかの試験では治療の短期的な効果のみをテストしており、1日を通して1回の投与による認知効果を測定している[17]。

シルデナフィルのような薬がアルツハイマー病の予防に役立つことをさらに証明するには、将来的には3年から5年といったより長期間にわたり、臨床的にアルツハイマー病と診断された患者も含めた試験を実施する必要があるかもしれない。これらの結果は、これまでの研究よりも説得力のあるものとなるでしょう。

同時に、臨床試験を通じてアルツハイマー病の治療メカニズムの手がかりを探すことも重要です。アルツハイマー病の発症機序については多くの説があり、病理は複雑です。脳画像技術を使用して患者がPDE5I薬を服用した後の血流の変化を測定するなど、治療中の患者指標の変化を調査するためにいくつかの新しい技術が使用された場合、これらのデータは将来のアルツハイマー病の治療に役立つ可能性があります。

長期試験は、科学者がそのような薬の長期使用による副作用を観察するのにも役立ちます。このタイプの薬が本当に効果があるのであれば、将来的にはもっと良い改善計画があるかもしれません。例えば、アルツハイマー病などの脳疾患の場合、薬剤が血液脳関門を通過する能力が非常に重要です。薬物分子は、脳内に十分に蓄積された場合にのみ、より良い効果を発揮することができます。したがって、その後の研究では、科学者はこの側面を最適化してより良い治療効果を達成できるようになるかもしれない[13]。

これらの薬が最終的にアルツハイマー病の予防に効果があることが証明されれば、新たな用途が見出された他の古い薬と同様に、臨床使用への進歩は大幅に加速され、安全性のデータがすでに人間レベルで得られているため、より多くの患者が恩恵を受けることになるでしょう。

これらの小さな青い錠剤が実際にアルツハイマー病を予防できる処方薬になるまでには、まだ長い道のりがあります。

参考文献

[1] Scherzer ND、Le TV、Hellstrom WJG。シルデナフィルの男性不妊への影響：20 年間で何が変わったのでしょうか?国際ジャーナル インポット リサーチ2019年3月;31(2):71-73.土井: 10.1038/s41443-018-0067-x。 Epub 2019年3月5日。PMID: 30837720。

[2] Ghofrani HA、Osterloh IH、Grimminger F. シルデナフィル：狭心症から勃起不全、肺高血圧症、そしてそれ以降まで。 Nat Rev Drug Discov. 2006;5(8):689-702.ドイ:10.1038/nrd2030

[3] https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/1998/20895ltr.pdf

[4] リンCS、リンG、シンZC、ルーTF。ホスホジエステラーゼ 5 の発現、分布および制御。Curr Pharm Des. 2006;12(27):3439-3457.土井:10.2174/138161206778343064

[5] https://mp.weixin.qq.com/s/cIn2cxyf0QVOS5d45nlytw

[6] Nosengo N. 古い薬に新しい技を教えることはできますか？自然。 2016;534(7607):314-316.土井:10.1038/534314a

[7] Younis N、Williams S、Ammori B、Soran H. 糖尿病における心血管疾患の一次予防におけるアスピリンの役割：メタ分析。専門家の意見 Pharmacother。 2010;11(9):1459-1466.土井:10.1517/14656561003792538

[8] Ahn HK、Lee YH、Koo KC。前立腺癌に対するメトホルミンの現状と応用：包括的レビュー。国際分子科学ジャーナル2020;21(22):8540. 2020年11月12日発行。doi:10.3390/ijms21228540

[9] Fang、J.、Zhang、P.、Zhou、Y. 他。エンドフェノタイプに基づくシリコネットワーク医薬品発見と保険記録データマイニングを組み合わせることで、シルデナフィルがアルツハイマー病の候補薬として特定されました。ナショナルエイジング1、1175–1188（2021）。 https://doi.org/10.1038/s43587-021-00138-z

[10] アデスヤン M、ジャニ YH、アルスゲイル D、他。勃起不全の男性におけるホスホジエステラーゼ 5 阻害剤とアルツハイマー病のリスク: コホート研究。神経学。 2024;102(4):e209131.土井:10.1212/WNL.0000000000209131

[11] Gohel D、Zhang P、Gupta AK、他アルツハイマー病の候補薬としてのシルデナフィル：実際の患者データの観察と患者誘導多能性幹細胞由来ニューロンからのメカニズムの観察。 J アルツハイマー病 ディス. 2024;98(2):643-657.土井:10.3233/JAD-231391

[12] Rutten K、Vente JD、Sik A、Ittersum MM、Prickaerts J、Blokland A。選択的PDE5阻害剤シルデナフィルはスイスマウスの物体記憶を改善し、海馬スライスのcGMPレベルを増加させる。行動脳研究2005;164(1):11-16.土井:10.1016/j.bbr.2005.04.021

[13] https://www.livescience.com/health/medicine-drugs/does-viagra-reduce-the-risk-of-alzheimers-heres-what-we-know

[14] Bovijn J、Jackson L、Censin J、他。 GWAS は勃起不全のリスク部位を特定し、病因として視床下部の神経生物学と糖尿病を示唆します。 Am J Hum Genet です。 2019;104(1):157-163.土井:10.1016/j.ajhg.2018.11.004

[15] シエラC. 高血圧と認知症のリスク。フロント心臓血管医学。 2020;7:5. 2020年1月31日発行。doi:10.3389/fcvm.2020.00005

[16] Desai RJ、Mahesri M、Lee SB、et al.ホスホジエステラーゼ 5 阻害剤の開始とアルツハイマー病および関連する認知症の発症リスクとの間に関連性はない: 効果的なアルツハイマー病治療薬のための薬物再利用研究の結果。ブレインコミュニケーション。 2022;4(5):fcac247. 2022年10月4日発行。doi:10.1093/braincomms/fcac247

[17] サムドラ N、モーツ M、ルー H、他。アルツハイマー病患者におけるシルデナフィル投与後の内側側頭葉の低周波変動の分数振幅の変化に関するパイロットスタディ。 J アルツハイマー病 ディス. 2019;70(1):163-170.土井:10.3233/JAD-190128

この記事は科学普及中国星空プロジェクトの支援を受けています

制作：中国科学技術協会科学普及部

制作：中国科学技術出版有限公司、北京中科星河文化メディア有限公司

特別なヒント

1. 「Fanpu」WeChatパブリックアカウントのメニューの下部にある「特集コラム」に移動して、さまざまなトピックに関する人気の科学記事シリーズを読んでください。

2. 「Fanpu」では月別に記事を検索する機能を提供しています。公式アカウントをフォローし、「1903」などの4桁の年+月を返信すると、2019年3月の記事インデックスなどが表示されます。

著作権に関する声明: 個人がこの記事を転送することは歓迎しますが、いかなる形式のメディアや組織も許可なくこの記事を転載または抜粋することは許可されていません。転載許可については、「Fanpu」WeChatパブリックアカウントの舞台裏までお問い合わせください。