ドイツのキール大学がパーキンソン病の早期診断のための血液検査法を開発

パーキンソン病は神経変性疾患です。患者が運動障害の明らかな臨床症状を示す場合、少なくともニューロンの半分は死んでいる。ニューロンは再生しない性質があるため、効果的な手段で死んだニューロンを補充することは現在のところ困難です。したがって、早期診断によって前臨床患者を検出し、ドーパミン作動性ニューロンの死を組織化して病気の発生を阻止するための効果的な予防措置を講じることが特に重要です。遺伝子変異、睡眠障害、嗅覚低下などの非運動症状は、運動症状が現れる何年も前から存在する可能性があり、パーキンソン病の早期診断の手がかりまたはバイオマーカーとなる可能性があります。実際、多くの研究がパーキンソン病の早期診断の探求に多大な労力を費やしてきました。しかし、画像技術（MRI、PET、EMGなど）を使用したり、末梢体液中のバイオマーカー（脳脊髄液中のAβ42、α-syn、p-tau、HVAなど）を検出したりしても、パーキンソン病の早期診断の精度を向上させることはできなかった[1]。

最近、ドイツのキール大学のダニエラ・バーグ氏の研究チームは、「パーキンソン病の診断の何年も前に血液中の誤って折り畳まれたα-シヌクレインの検出」と題する研究論文を「運動障害」誌に発表した。研究チームは、血液ベースのα-シンシード増幅アッセイ（α-シンSAA）に基づくパーキンソン病の早期診断の実現可能性の概念検証を完了し、この末梢血ベースのα-シンSAA法がパーキンソン病の早期診断のバイオマーカーとして機能する可能性があることを示しました。

シード増幅アッセイ (SAA) は、本質的には、タンパク質を増幅するか、タンパク質のミスフォールディングを促進して、組織内に元々存在する極めて微量のタンパク質を機器で検出できるようにする方法です。患者の脳組織、脳脊髄液、皮膚、嗅粘膜を用いて、α-シン病理学的特徴を有する疾患（パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症など）を診断するためのα-シンSAAの使用の有効性が検証されています。例えば、2023年には、パーキンソン病の生化学的診断におけるα-syn SAAのこれまでで最大規模の分析（参加者合計1,123名）が行われ、脳脊髄液中のα-syn SAAを使用してパーキンソン病を診断する感度は87.7％、特異度は96.3％に達する可能性があることが判明しました。さらに、α-シンSAAは、散発性パーキンソン病および嗅覚障害の患者に対して最大98.6%の検出感度を持っています[2]。

α-シン SAA は、パーキンソン病の早期診断のために、特発性急速眼球運動 (REM) 睡眠行動障害 (iRBD) および純粋自律神経不全症 (PAF) と組み合わせて使用​​されることがよくあります。これら2つの症状はパーキンソン病の初期症状と考えられています。 iRBD と PAF の早期診断は、パーキンソン病の発症を予測するのにも役立ちます。脳脊髄液検査では、α-シンSAAはiRBD患者に対して感度90.4%、特異度90%であり、これらのiRBD患者の62%が平均3.4年以内にパーキンソン病またはレビー小体型認知症を発症することが判明しました[1]。脳脊髄液の採取が困難であることを考慮すると、生体検査には血液や唾液などの体液を使用することが好まれます。

2022年に本論文の研究チームは血液中の神経細胞由来の細胞外小胞中にα-シンを検出し、これに基づくα-シンSAAがパーキンソン病の臨床診断に関連していることを発見した[3]。この方法がパーキンソン病の早期診断に使用できるかどうかをさらに調査するために、研究チームはテュービンゲン大学が開始したTREND研究で提供された患者のサンプルを使用して概念検証を行いました[4]。 TREND研究には50～80歳の1,201人の参加者が含まれていたが、参加者のうち誰も参加時点でパーキンソン病と診断されていなかった。 2009年から2年ごとに血液サンプルが採取され、2022年の研究終了までに合計20人の参加者がパーキンソン病と診断されました。この論文では、α-シン SAA を使用して、12 人の患者と 13 人の健康な人の血清サンプルを分析しました。さらに、この論文では比較研究のために iRBD と診断された 20 人の患者から血清血漿サンプルも収集しました。
研究チームは、12人の患者を正式に診断した後、健康な人と比較してα-syn SAA信号が大幅に増加したことを発見しました。時間を遡ってみると、すべての患者において、正式な診断前に α-syn SAA 信号が増加し始めた時点がありました。信号が最初に増加したのは、正式な診断の 1 ～ 10 年前でした。 α-syn SAA 信号の最初の増加の時点を使用してパーキンソン病が発生するかどうかを予測した場合、5 人の参加者 (41.7%) は早期パーキンソン病になる可能性が高く、1 人の参加者 (8.3%) は非常に高い可能性が示されました。研究チームは、運動障害学会統一パーキンソン病評価スケール第3部（MDS-UPDRS-III）スコアとα-syn SAA信号を組み合わせると、正式診断の前後でスコアとα-syn SAA信号の間に有意な正の相関関係があることを発見しました（rho = 0.719、P < 0.001）。これは、α-syn SAA信号が被験者の動きを反映することもできることを意味します（図1）。 iRBD 患者のサンプルを分析したところ、α-syn SAA シグナルが上昇していたのは 6 人の患者 (30%) のみでした。

図1 診断前後のα-syn SAA信号の変化と患者の運動障害スコアとの関係

現時点では、パーキンソン病の早期診断や臨床診断において、血液検査に基づく診断法はまだ十分に確立されていません。いくつかの研究では、血液中の総α-シン含有量を使用してパーキンソン病を診断していますが、総含有量中の生理的α-シンと病理的α-シンの特定の含有量を区別することは不可能であるため、総α-シン含有量の診断方法はあまり正確ではありません。本研究では、細胞外小胞抽出技術とSAA技術を組み合わせることで、病的なα-シンを直接検出することが可能になりました。さらに、この研究により、この技術の検出範囲がパーキンソン病の初期段階まで拡大されました。脳脊髄液や固形組織の使用を必要とするパーキンソン病の他の早期診断方法と比較して、この研究では簡単に入手できる血液で検出を完了することができます。対照的に、血液バイオマーカーを使用したiR BD患者の予測確率はわずか30％であり、これは皮膚または脳脊髄液バイオマーカーに基づく予測確率よりもはるかに低いです。これは、将来的にさらに多くの研究者が検討する価値のある問題でもあります。

参考文献:

[1] Srivastava A、Alam P、Caughey B. α-シヌクレインのプリオン様病理学的種子を検出および定量するためのRT-QuICおよび関連アッセイ。生体分子。 2022年4月14日;12(4):576.出典：10.3390/biom12040576. ID: 35454165; PMCID: PMC9030929。

[2] Siderowf A、Concha-Marambio L、Lafontant DE、Farris CM、Ma Y、Urenia PA、Nguyen H、Alcalay RN、Chahine LM、Foroud T、Galasko D、Kieburtz K、Merchant K、Mollenhauer B、Poston KL、seibyl J、Simuni T、Tanner CM、Weintraub D、Videnovic A、Choi SH、カース R、カスペル＝ガルシア C、コーフィー CS、フレイジャー M、オリベイラ LMA、ハッテン SJ、シェラー T、マレック K、ソト C;パーキンソン病進行マーカーイニシアチブ。 α-シヌクレインシード増幅を用いたパーキンソン病進行マーカーイニシアチブコホートの参加者間の異質性の評価：横断的研究。ランセットニューロール。 2023年5月;22(5):407-417.土井: 10.1016/S1474-4422(23)00109-6。 ID: 37059509; PMCID: PMC10627170。

[3] Kluge A、Bunk J、Schaeffer E、Drobny A、Xiang W、Knacke H、Bub S、Lückstädt W、Arnold P、Lucius R、Berg D、Zunke F. 血液中のニューロン由来の病理学的α-シヌクレインの検出。脳。 2022年9月14日;145(9):3058-3071. doi: 10.1093/brain/awac115.訂正箇所: Brain。 2023年1月5日;146(1):e6. PMID: 35722765。

[4] Kluge A、Schaeffer E、Bunk J、Sommerauer M、Röttgen S、Schulte C、Roeben B、von Thaler AK、Welzel J、Lucius R、Heinzel S、Xiang W、Eschweiler GW、Maetzler W、Suenkel U、Berg D. 血液中のミスフォールド α-シヌクレインの検出 診断の数年前パーキンソン病。動きの乱れ。 2024 年 4 月 23 日。土井: 10.1002/mds.29766。印刷に先駆けて電子出版。 PMID: 38651526。