病気のリスクは60％にもなります！ 16年間の挫折を経て、アルツハイマー病研究は原因遺伝子を再特定した

アルツハイマー病（AD）が発見されてから100年が経ちましたが、ADを完全に治す効果的な薬はまだ見つかっていません。その理由は、AD の病因が非常に複雑で、分析が難しいためです。 AD の病因に関する最も古典的な仮説の 1 つは、Aβ アミロイド タンパク質の病因性仮説です。しかし、過去数年にわたり、この仮説に基づいて Aβ を標的とする薬剤が設計されてきましたが、ほとんど成功していません。近年最も有名な薬はバイオジェン社が発売したアデュカヌマブでしょう。しかし、この薬を注射された患者の40％が脳腫脹などのひどい副作用を経験しました。

2022年7月、世界で最も権威のある学術誌「サイエンス」は、アメリカの神経科学者シルヴァン・レズネ氏が2006年にネイチャー誌に発表したAβアミロイドタンパク質発症仮説を確立した論文を含む学術論文に不正があったとする6か月間の調査報告書を発表した。この報告書は、10年以上にわたって学界を惑わしてきた真実を明らかにしたが、同時に、AD治療薬の開発の見通しをさらに混乱させることにもなった。ますます多くの科学者や製薬会社が、遺伝子調節、エネルギー代謝、リポソーム、グリア細胞など、Aβ以外の領域に注目し始めています。ゲノム研究を通じて、APP、PSEN1、PSEN2の3つの遺伝子の変異が、早期発症型常染色体優性アルツハイマー病（ADAD）を引き起こす可能性があることが判明しました。ダウン症候群の患者における APP 遺伝子の三倍性は、ダウン症候群関連アルツハイマー病 (DSAD) を引き起こす可能性があります。さらに、他の数十の遺伝子（ICA1L、LIME1、SIGLEC11、GRN、TMEM106Bなど）も散発性（発症が遅い）ADのリスク増加と関連している[1,2]。

これら多数の遺伝子変異の中で、APOE4 遺伝子は AD の発症に最も関連するリスク遺伝子であると考えられています。 APOE4 対立遺伝子を 2 つ持つ人 (APOE4 ホモ接合体) は、85 歳前後で AD を発症する確率が 60% あり、これは APOE4 対立遺伝子を 1 つだけ持つ人 (APOE4 ヘテロ接合体) や遺伝子を持たない人よりもはるかに高い確率です。しかし、APOE4 を使用して発症年齢を予測した研究はなく、また APOE4 のホモ接合とヘテロ接合を区別して AD 関連バイオマーカーとの関係を研究した研究もありません。

最近、スペインのバルセロナにあるサン・パウ病院のビクトル・モンタル氏が率いる研究チームが、「APOE4ホモ接合性はアルツハイマー病の独特な遺伝的形態を表す」と題する研究論文をNature Medicine誌に発表した。研究チームは、APOE4は単なるリスク遺伝子ではなく、ADの病原遺伝子としてみなされるべきだと提案した。 APOE4 ホモ接合性は、遺伝的に決定される AD (通常は家族性遺伝) の 3 つの主要な特徴、すなわち、ほぼ完全な疾患浸透度 (つまり、AD がほぼ確実に発生する)、症状発症年齢の予測可能性、および病理学的特徴/バイオマーカー/臨床症状の変化の予測可能性を完全に満たしています。 APOE4 の定義を変更することで、このタイプの AD 患者を事前に検出し、早期に介入できるようになるだけでなく、臨床医薬品開発の新たな方向性も示されます。

研究チームは、米国国立アルツハイマー病調整センター（NACC）から提供されたAD患者の3,200を超える病理学的サンプルと、5つの公開された大規模多施設ADバイオマーカー研究コホートから提供された10,000人を超えるボランティアのデータとを組み合わせて、APOE4関連の臨床的、病理学的特徴、およびバイオマーカーの変化を研究しました。

疾患浸透率に関しては、ほぼすべての APOE4 ホモ接合体がより高い AD 神経病理スコアを示したのに対し、APOE3 ホモ接合体では中程度または高いスコアを超えたのはわずか 50% でした。 55 歳を過ぎると、APOE4 ホモ接合体の人々のバイオマーカーのレベルは、APOE3 ホモ接合体の人々のバイオマーカーのレベルよりも大幅に高くなります。 65歳までに、ほぼすべてのAPOE4ホモ接合体で脳脊髄液中のAβ1-42の異常が見られ、75%でアミロイド沈着を示すスキャンが行われました。 80歳までにバイオマーカーの浸透率は88％にまで上昇した（図1）。

図1 APOE4ホモ接合体の病理学的特徴の変化

病気の進行に関して言えば、APOE4ホモ接合体の人は65.6歳頃にADの症状を発症し、71.8歳で軽度認知障害、73.6歳で完全な認知症を発症し、最終的に77.2歳で死亡します。これらの時点は、APOE3 ホモ接合体の個人の時点よりも 7 ～ 10 年早いです。これは、APOE4 が AD のリスクを高め、AD の病気の進行を加速することを示唆しています (図 2)。

図2 APOE4ホモ接合体における病理学的進行の変化

バイオマーカーの変化から判断すると、APOE4ホモ接合体の発症年齢は65.6歳です。その10～15年前には、APOE4ホモ接合体の脳脊髄液と血漿中のp-TauやNfLなどのバイオマーカーが、APOE3ホモ接合体と比較して大幅に増加していました。さらに、PETスキャンとADと診断された患者の分析により、APOE4アレルを持つほぼすべての患者にアミロイドタンパク質の沈着が見られ、一方、APOE3ホモ接合体患者ではPETアミロイドタンパク質陽性はわずか50%であることが判明しました。時間の観点から見ると、APOE4ホモ接合体のバイオマーカーの変化もADADおよびDSAD患者のものと同様でした（図3）。

図3 APOE4ホモ接合体のバイオマーカーの加齢による変化

また、1 つの APOE4 対立遺伝子と 1 つの APOE3 対立遺伝子を持つヘテロ接合体の人々のさまざまな表現型現象は、APOE3 ホモ接合体の人々と APOE4 ホモ接合体の人々の表現型現象の中間であることも言及する価値があります。これは、APOE4 が用量依存的であり、人が持つ APOE4 対立遺伝子の数が多いほど、症状がより重くなることを示しています。

一般的に、上記のデータ結果を通じて、研究チームは、APOE4ホモ接合体は遺伝子によって定義されるADの3つの主要な特徴を完全に満たしており、APOE4を単純にADのリスク遺伝子と見なすことはできないと考えています。代わりに、私たちは考え方を変えて、APP、PSEN1、PSEN2遺伝子変異の保因者をADADに罹患していると定義するのと同じように、APOE4ホモ接合体をADの病原性遺伝子と定義し、完全に新しいタイプのADを定義する必要があります。

同時期に、米国グラッドストーン神経疾患研究所の黄亜東教授らは、ネイチャー・メディシン誌に「APOE4ホモ接合性はアルツハイマー病の新しい遺伝的形態である」と題するレビュー論文を発表し[3]、この論文の研究内容を高く評価した（図4）。解説では、APOE4ホモ接合体は世界人口の約2%を占めており、APOE4ホモ接合性は世界で最も蔓延しているメンデル遺伝病の1つである可能性があると指摘した。 APOE4 ホモ接合性を病原遺伝子として定義することは、AD に対する人々の認識を高めるだけでなく、AD の診断、管理、およびケア戦略における重要な変化を促すことになります。

図4 APOE4ホモ接合体は、遺伝子によって定義されるADの3つの主要な特徴を満たしている

APOE4 ホモ接合性を AD の病原遺伝子として定義することで、研究者は APOE4 ホモ接合性が AD を引き起こす特定のメカニズムを理解できるようになり、薬剤開発の新たな方向性が開かれる可能性もあります。この研究は、CRISPR ベースの遺伝子治療のための強固な理論的基礎を築きました。実際、多くの研究で、APOE4 欠損が AD の病理学的特徴を緩和できることが報告されています。例えば、マイケル・D・グレイシウスの研究チーム[4]は、ヒトのデータを用いて、APOE4欠損症の人は正常であるだけでなく、長生きし、高コレステロール血症を引き起こさないことを確認しており、これはAPOE4欠損症が人体に耐えられることを示しています。アナスタシア・クヴォロヴァとシャンタル・M・ファーガソン[5]が率いるチームは、低分子干渉RNA（siRNA）を使用してAPOE4遺伝子の発現を抑制すると、ADマウスモデルの病理学的特徴が大幅に改善されることを発見しました。根本的なメカニズムについては、スタンフォード大学医学部のトニー・ワイス・コーレイ氏のチームが最近、「APOE4/4はアルツハイマー病のミクログリアにおける脂肪滴の損傷に関連している」と題する研究をネイチャー誌に発表した。この研究では、APOE4がミクログリア細胞内の脂肪滴の蓄積を悪化させ、それによって神経毒性を引き起こし、細胞死につながることが明らかになりました[6]。

さらに、APOE4 ホモ接合性を AD の原因遺伝子として定義することは、臨床試験の設計にも大きな影響を与える可能性があります。これまでのところ、APOE4 ホモ接合性は臨床試験の設計において別個のグループとして現れたことはありません。この研究の出現は、APOE4 が試験設計、患者の募集、データ分析における重要なパラメータとして認識されなければならないこと、また APOE4 のホモ接合体とヘテロ接合体を明確に区別しなければならないことを人々に思い出させます。このアプローチにより、治療結果が改善され、遺伝的に定義された患者集団に対する治療介入をより効果的に調整できるようになります。

参考文献:

[1] Fortea J、Pegueroles J、Alcolea D、他。 APOE4 ホモ接合性は、アルツハイマー病の独特な遺伝的形態を表します。ナショナルメッド2024年5月6日にオンラインで公開されました。doi:10.1038/s41591-024-02931-w

[2] Bellenguez C、Küçükali F、Jansen IE、他。アルツハイマー病および関連する認知症の遺伝的病因に関する新たな知見。ナット・ジュネット。 2022;54(4):412-436.土井:10.1038/s41588-022-01024-z

[3] Xu Q、Liang Z、Huang Y. APOE4ホモ接合性はアルツハイマー病の新しい遺伝的形態である。ナショナルメッド2024年5月6日にオンラインで公開されました。doi:10.1038/s41591-024-02923-w

[4] Chemparathy A、Le Guen Y、Chen S、他。 APOE 機能喪失変異体: 長寿と適合し、アルツハイマー病の病理に対する抵抗性と関連しています。ニューロン。 2024.doi:10.1016/j.neuron.2024.01.008

[5] ファーガソン CM、ヒルデブランド S、ゴジーニョ BMDC、他。二価 siRNA で Apoe をサイレンシングすると、アミロイド負荷が改善し、アルツハイマー病における免疫応答経路が活性化されます。アルツハイマー認知症。 2024年2月20日にオンラインで公開されました。doi:10.1002/alz.13703

[6] Haney MS、Pálovics R、Munson CN、et al. APOE4/4 はアルツハイマー病のミクログリア細胞における脂肪滴の損傷に関連しています。自然。 2024;628(8006):154-161.土井:10.1038/s41586-024-07185-7