まだおしっこはうまく出せますか？過活動膀胱を患っている人はとても多いです...

リヴァイアサンプレス:

同じような経験をしたことがある人は多いと思われますが、急いでトイレに行きたいときに、それよりももっと緊急なことが突然起こると、脳はすぐにその緊急事態への対処に専念し、このとき、膀胱に爆発しそうな尿が存在しないかのように、尿意を感じません。

人々は長い間、脳と膀胱の間の信号制御とフィードバックのメカニズムに興味を抱いてきました。尿が出ていないのに、なぜ脳はトイレに行きたいと思わせるのでしょうか?夜間頻尿とは一体何でしょうか？尿失禁の原因は何ですか?

運転中に道路に目を凝らしていると、突然下腹部に鋭い痛みを感じます。 1時間前に飲んだ大きなコップ一杯のコーラはすでに腎臓を通過して膀胱に流れ込んでいます。「駐車場所を探す時間だ」と思い、出口ランプを探し始めます。ほとんどの人にとって、高速道路の休憩所に立ち寄って用を足すというのはよくある経験です。

しかし、神経科学者のリタ・ヴァレンティーノにとっては、それはそれほど普通のことではない。彼女は脳が膀胱からの信号を感知し、解釈し、処理する方法を研究しています。ヴァレンティノは、脳が膀胱の感覚信号を取り込み、それを外部環境からの信号（道路の光景や音など）と組み合わせ、その情報を使って行動を起こす（排尿するのに安全で適切な場所を見つける）能力に魅了されました。「私にとって、これは脳が行う素晴らしいことの一例です」と彼女は語った。

科学者たちはかつて、私たちの膀胱は比較的単純な反射、つまり尿を蓄えることと排出することの「切り替え」によって制御されていると信じていました。「今では、それがそれよりはるかに複雑であることが分かっています」と、現在国立薬物乱用研究所の神経科学・行動部門のディレクターを務めるヴァレンティーノ氏は言う。

このプロセスには、意思決定、社会的相互作用、身体の内部状態の認識（内受容感覚とも呼ばれる）などの機能に関与する脳領域の複雑なネットワークも関与しています。このシステムは非常に複雑であるだけでなく、非常に脆弱でもあります。科学者たちは、成人の 10 人に 1 人以上が過活動膀胱 (OAB) に苦しんでいると推定しています。これは、尿意切迫感 (膀胱がいっぱいでないのに排尿したいという感覚)、夜間頻尿 (夜間に頻繁にトイレに行く)、尿失禁などの一般的な症状群です。

既存の治療法は一部の人の症状を改善できるが、多くの人には効かないと、ドイツのヨハネス・グーテンベルク大学マインツ校で膀胱疾患の治療を研究する薬理学者マーティン・ミシェル氏は言う。効果的な医薬品の開発は非常に困難であるため、大手製薬会社はすべてその取り組みを断念しています。しかし、最近は新たな研究が急増し、新たな仮説や治療法の新たな分野が開拓されつつあります。

膀胱疾患の治療はこれまで膀胱そのものに重点が置かれてきたが、新たな研究では脳も治療の対象となる可能性があることが示唆されているとヴァレンティーノ氏は指摘した。ヒューストンのベイラー医科大学の微生物学者インディラ・マイソレカル氏は、これらの研究は、閉経後女性など特定のグループが膀胱の問題を抱えやすい理由を説明することを目的としており、失禁などの症状は避けられないと単純に考えるべきではないと述べている。

「特に女性の場合、こうした問題は老化現象の一部に過ぎないとよく言われますが、ある程度は事実です」と彼女は言うが、よくある問題の多くは回避可能であり、うまく治療できる。「痛みや不快感を抱えながら生きる必要はない」と彼女は言う。

微妙なバランス

最も基本的なレベルでは、人間の膀胱は伸縮性のある袋です。

尿の量（健康な成人の尿量は400～500ミリリットル、約2カップ）を満たすには、尿は人体のどの器官よりも極端に膨張し、空の状態から約6倍に膨張する必要があります。

この伸張を達成するには、膀胱を囲む平滑筋の壁（排尿筋と呼ばれる）を弛緩させる必要があります。同時に、膀胱の下部の開口部（尿道）を囲む括約筋が収縮する必要があり、科学者はこのプロセスを「ガード反射」と呼んでいます。

膀胱は満杯であっても空であっても、95%以上の時間を貯蔵モードで過ごし、漏れることなく日常の活動を行うことができます。ある時点で、理想的にはトイレに行く時間だと判断したときに、膀胱は貯蔵モードから放出モードに切り替わります。これを実現するには、排尿筋が強く収縮して尿を排出すると同時に、尿道を囲む括約筋が弛緩して尿が流れ出るようにします[1]。

膀胱内の伸張、圧迫、痛みなどの感覚を感知するのは、感覚ニューロン（紫色）だけではありません。尿に対する尿路上皮バリアを形成するアンブレラ細胞などの他の細胞タイプも、例えば臓器が尿で満たされるとアデノシン三リン酸 (ATP) などの化学シグナル分子を放出することによって、機械的な力を感知して反応することができます。 © E. アンダーウッド/ノウアブル

生理学者たちは一世紀にわたって、体内で貯蔵と放出の切り替えがどのように調整されるかを研究してきました。 1920年代、ロンドン大学ユニバーシティ・カレッジに勤務していた外科医フレデリック・バリントンは、脊髄につながる脳の最下部である脳幹でこのスイッチを司る部位を探していました。バリントン氏は、鎮静された猫に電気針を使って、睡眠や呼吸などの重要な機能を司る脳幹の一部である橋をわずかに損傷させる実験を行った。

猫たちが意識を取り戻したとき、バリントン氏は、一部の猫が尿意を感じている（引っかいたり、ぐるぐる回ったり、しゃがんだり）ものの、自力で排尿できないことに気づいた。一方、橋のさまざまな部分に損傷のある猫は、排尿の認識を失い、無作為なタイミングで排尿し、排尿すると驚いたように見えました。どうやら、橋は排尿に関する重要な司令センターであり、膀胱にいつ尿を排出するかを指示するようです。

バリントンコアを超えて

バリントンの研究は、膀胱を制御する神経回路に関する現在の理解の基礎を築きました。しかし、今では、脳幹だけが関与しているわけではないことが分かっています。膀胱が尿で満たされると、膀胱壁の内層にある排尿筋と伸張を感知する細胞が、脊髄に沿って脳幹の「中脳水道周囲灰白質（PAG）」と呼ばれる部分に満腹の信号を送ります。

次に、信号は島皮質と呼ばれる領域に伝達されます。島皮質は一種のセンサーとして機能します。膀胱がいっぱいになればなるほど、島皮質のニューロンが活動電位と呼ばれる小さな電気インパルスを発する量が増えます。次に、計画と意思決定を司る脳の領域である前頭前野が、それが社会的に許容される排尿の時間かどうかを計算します。答えが「はい」の場合、中脳水道周囲灰白質に信号が送り返され、中脳水道周囲灰白質は次に、バリントンが猫の実験で発見した脳橋の部分（現在バリントン核と呼ばれている）に安全信号を送ります。

この信号は膀胱に戻り、排尿が起こります。

過去 10 年間で、超高精度のツールにより、さまざまな脳領域間の接続と相互作用をマッピングすることがはるかに洗練されました。ヴァレンティーノ氏とそのチームは、脳の複数の部分にあるニューロンの電気活動を同時に監視し分析できる技術を使用しました。膀胱が一定の充満レベルに達すると、脳幹の青斑核から一定のリズムで放電が始まります。

この活動の波は脳の外側の皮質に伝わり、排尿の約 30 秒前に脳をより覚醒した注意深い状態にします。ヴァレンティーノ氏は、このような観察結果が夜間頻尿や夜尿症などの一般的な問題の治療に役立つこと、またほとんどの人が経験するいくつかの基本的な現象を説明するのに役立つことを期待している。「これがトイレに起きなければならない主な理由の一つだと思います」とヴァレンティノ氏は言う。 「まるで青斑核が『今やっていることをやめて、排尿に集中しなさい』と言っているかのようです。」

コントロールする方法を学ぶ

幼児にトイレトレーニングをしたことがある人なら誰でも証明できるように、いつどこで排尿するかをコントロールできるようになるには時間がかかります。人間が生まれたとき、排尿は脳によって制御されているのではなく、膀胱が一定の容量に達したときに作動する脊髄反射によって制御されています。

ボストンのベス・イスラエル・ディーコネス医療センターとハーバード大学医学部の神経科学者ハンネケ・フェルステゲン氏は、社会認識や意思決定などの機能を担う脳の領域が反射神経を超えるようになるのは、3歳か4歳頃になると話す。このプロセスが人間の乳児の脳幹でどのように展開するかを観察することは不可能です。

しかし、ウェスターゲン氏とその同僚は、実験用マウスで同様のプロセスを研究しており、マウスは約3～5週間で排尿の自発的な制御を発達させる。その時、ネズミたちは指定された隅でおしっこをし始めた。これはトイレトレーニングを受けた幼児の行動とよく似ていると彼女は言った。

興味深いことに、乳児のときに備わっているより原始的な自動脊髄反射は完全には消えません。脊髄損傷が膀胱と脳の間で信号を伝達する神経に影響を与えると、反射が再び現れ、多くの場合、失禁やカテーテルの使用を必要とするその他の症状を引き起こします。

これは、ほとんどの健康な人が膀胱が満杯になったり、膀胱に尿がたまりそうになったりすることを感知し、排尿するまでどのくらい待てるかを予測し、「我慢する」または「排尿する」計画をうまく実行できるようにする神経経路と脳領域の一部を簡略化して表現したものです。この複雑な双方向神経伝達システムのどのレベルでも障害が発生すると、世界中の何百万人もの人々が経験しているように、膀胱の問題を引き起こす可能性があります。 © ノウアブルマガジン

脊髄損傷は、脳と膀胱の間のコミュニケーションに問題が生じる可能性がある多くの原因のうちの 1 つにすぎません。脳が老化するにつれ、排尿を制御する領域に情報を伝達するシナプスも完全性を失い、正常な膀胱機能が機能不全に陥る可能性がある。このプロセスは、パーキンソン病やアルツハイマー病で加速されることが多い。

ピッツバーグ大学の医療物理学者ベッキー・クラークソン氏とその同僚は、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）などの神経画像化ツールを使用し、血中酸素濃度の変動に基づいて脳のどの部分が活動しているかを観察することで、排尿を制御する脳のメカニズムがどのように崩壊するかを理解しようとしている。[2] 「どの経路が損なわれている可能性があるのかを解明しようとしている」と彼女は語った。「脳は通常どうやって膀胱をコントロールするのでしょうか？そして、どうしてそれができないのでしょうか？」

膀胱が空または部分的に満たされているときは、しわで覆われています (ここでは、マウスの膀胱壁の人工的に着色された断面で示されています)。人間の場合、この余分な組織によって臓器の大きさが 5 倍または 6 倍に増大する可能性があります。 © パタポウティアンラボ / スクリプス研究所、カリフォルニア州ラホヤ提供

クラークソン氏の研究に参加した人のほとんどは、過活動膀胱の発生率が最も高い60歳以上の女性だった。一般人口の約 11% が過活動膀胱に悩まされていますが、閉経後女性の 45% 以上がこの症状を経験していると報告しています。科学者たちは、過活動膀胱の原因や、なぜ中高年の女性に過活動膀胱がこれほど多く見られるのかはわかっていない。膀胱自体の変化を指摘する人もいます。

その一人がマイソレカ氏で、彼女は閉経期に免疫細胞の増殖により女性の膀胱の内壁にリンパ節に似た小さな塊が形成されることを発見した。これらの病変により、膀胱が大腸菌（ほとんどの尿路感染症の原因となる細菌）に対しても微量でも敏感になり、慢性的な膀胱痛や過活動膀胱を引き起こす可能性があります。男性と女性の両方における過活動膀胱のもう一つの主な原因は、膀胱の筋肉が不規則に収縮し、脳に満腹感の誤った信号を送る排尿筋過活動です[3]。

既存の治療法はすべて、これらの収縮を鎮めることを目的としています。最も一般的に使用されている薬剤のクラスは、排尿筋の収縮を引き起こす神経信号化学物質であるアセチルコリンの活動を阻害する抗ムスカリン薬です。薬が効かない場合は、排尿筋が過度に収縮しないようにボツリヌス毒素を注射することを医師が勧めることが多い。場合によっては、外科手術でインプラントを埋め込んだり、皮膚に電極を取り付けたりして脊髄神経に電流を流し、膀胱の筋肉を制御する脊髄神経の正常な活動を回復させようとすることもあります。

ミシェル氏は、これらの排尿筋制御治療の問題点として、いくつかのケースでは排尿能力に影響を及ぼすなど、有害な副作用が生じる可能性があることを挙げた。「それは非常に微妙な線です。やりすぎると排尿できなくなりますし、不十分だと貯蔵の問題が生じます」と彼は語った。抗ムスカリン薬は、特に高齢者の認知機能低下の症状と関連付けられており、安全性に対する懸念が生じている。

さらに、過活動膀胱の患者全員が過活動膀胱排尿筋を持っているわけではないため、一部の患者の場合、問題が脳内など体の他の部分にあるのではないかと疑問を抱く科学者もいる。

無事に帰宅

長い一日の仕事を終えて家に帰り、ドアの鍵を開けた瞬間に突然、抑えきれないほどの尿意を感じたことがあるなら、それは科学者が脳と膀胱の密接なつながりだと知っている現象を経験したことになります。

鍵尿失禁と呼ばれるこのタイプの尿意切迫感は、膀胱の満杯度とは関係ありません。 （これは、くしゃみや咳、ジャンプをしたときに尿意を我慢できないこととも異なります。このよくある問題は腹圧性尿失禁と呼ばれ、通常は骨盤底筋の弱さによって引き起こされます。）一部の科学者は、ロシアの生理学者イワン・パブロフが 1890 年代に犬に食べ物とメトロノームの音を関連付けるように訓練したのと同じように、過活動膀胱の尿意切迫感は条件付けされている可能性があると考えています。

クラークソン氏と彼のチームは、一部の人々にとって、この条件付けは、自宅のトイレを使うために家に帰るのを何年も待つことによって形成される可能性があると仮説を立てている。他の人にとっては、水の流れる音など、さまざまな状況が引き金になることもあります。こうした激しい感情が時々起こるのは正常だが、あまりにも頻繁に起こる場合は懸念すべき事態となる可能性があると研究者らは考えている。クラークソン氏と他の研究チームは、過活動膀胱の女性は脳活動のパターンが異常な傾向があることを発見した。

クラークソン研究室で行われたある実験では、被験者はfMRIの中で横たわり、カテーテルから膀胱に液体を注入され、もう十分だと言うまで続けられた。その後、技術者は液体の一部を取り除いて再挿入し、このプロセスを数回繰り返します。このアプローチを使用して、クラークソン氏と彼のチームは、膀胱からの満腹信号を処理する島皮質や、排尿の適切な時間と場所を決定する前頭前皮質などの領域を含む、脳が膀胱を制御する仕組みのモデルを構築しました。

他の 2 つの領域、補足運動野 (SMA) と前帯状皮質 (ACC) は、排尿の緊急性を感知し、トイレが見つかるまで尿を我慢するのに役立つ骨盤底筋の収縮を実行するために連携して機能しているようです。過活動膀胱の人の中には、これらの領域がより活発になる傾向があり、膀胱が部分的にしか満たされていない場合でも、圧倒的な尿意切迫感を引き起こすことがあります。「我々はこれをほぼ緊急ステーションだと考えている」とクラークソン氏は語った。「ちょっとでもトイレに行きたくなったら、そこに行ってください。」

数年前、クラークソン氏の同僚の一人が、過活動膀胱で起こる強い尿意が、かつて喫煙していたバーなど特定の状況で元喫煙者が感じる尿意に似ていることに気づいた。興味をそそられたクラークソン氏は、ピッツバーグ大学の禁煙研究者シンシア・コンクリン氏と協力し、喫煙研究の手法を用いて過活動膀胱の女性たちが個人的な誘因にどのように反応するかを調査した。女性たちには、自宅の玄関やスーパーマーケットの入り口など、尿意を催す場所の写真が示された。

「安全な」写真と比較して、これらの写真を見ると、注意力、意思決定、膀胱のコントロールに関連する脳領域の活動が増加しました。クラークソン氏は、特定の行動療法は過活動膀胱の女性たちが緊急の誘因に対してより冷静に対応するのに役立つようだ、と述べた。例えば、彼女のチームの予備データによると、ボディスキャン瞑想などのマインドフルネステクニックは、参加者が頭からつま先までリラックスし、膀胱の緊張を和らげるのに役立つことが示唆されています。また、経頭蓋直流刺激（tDCS）と呼ばれる非侵襲的な脳刺激法が切迫感を軽減できることも発見した。

クラークソン氏と彼女のチームはまた、ボトックスと骨盤底筋療法による治療に反応した女性と反応しなかった女性の間の脳活動の違いを調査しており、現在、一般的に処方される膀胱薬の服用が脳に変化をもたらす可能性があるかどうかを調査している。

過活動膀胱の治療を求める高齢の女性や男性の多くは、最も一般的に使用されている膀胱治療薬である抗コリン薬を含む複数の抗コリン薬をすでに服用しています。これらの薬を過剰に服用すると認知障害を引き起こす可能性があることから、クラークソン氏は非薬物治療の選択肢を増やしたいと考えています。「もし人々を薬から解放することができれば、それは素晴らしいことです」と彼女は語った。

過活動膀胱の原因

過活動膀胱のより効果的な治療法を見つける上での主な障害は、診断が非常に曖昧であることだ、とほとんどの研究者は同意している。過活動膀胱は単一の病気ではなく、パーキンソン病から脊髄損傷、糖尿病まで、あるいはそのいずれでもないさまざまな状態によって引き起こされる緩やかな一連の症状である。しかし、これらの症例はしばしばひとまとめにされ、すべて同じ病気であるかのように語られるとウィスコンシン医科大学の神経科学者アーロン・ミックル氏は述べた。

ミーカー氏は、さまざまな状態が膀胱の内壁である尿路上皮にどのような影響を与えるかを研究している。尿路上皮は、膀胱容量の変化に合わせて伸びたり平らになったりする、柔らかく自己再生する組織層である。科学者たちはかつて、尿路上皮は膀胱壁からの漏れを防ぐ受動的なバリアであると考えていましたが、現在では尿路上皮が膀胱充満の合図を送る上で重要な役割を果たしていることが明らかになっています。尿路上皮が非常に敏感な理由の 1 つは、尿路上皮細胞の多くに、機械的に活性化されるイオンチャネル (細胞膜上に存在し、実際には細胞への入り口となるタンパク質) が複数種類含まれていることです。

オーストラリアのニューサウスウェールズ大学の生理学者であり、2022年にAnnual Review of Physiology誌に哺乳類の機械的に活性化されたイオンチャネルに関する論文を執筆したケイト・プール氏は、細胞膜が引き伸ばされたり、押されたり、その他の形で変形したりすると、これらのチャネルが開き、正に帯電したイオンが細胞内に流れ込むようになると説明しています。[4]尿路上皮まで伸びる感覚ニューロンには、これらの力感受性チャネルが含まれています。これらの神経への陽イオンの流入が一定の閾値に達すると、電気インパルスを介して脊椎と脳の神経と直接通信します。

しかし興味深いことに、尿路上皮の非神経細胞にも機械的に活性化されるさまざまなイオンチャネルが含まれており、膀胱充満の信号も送ることができることが示唆されています。

2023年、アーロン・ミッケルはオプトジェネティクス（レーザー光線を用いた動物の選択された細胞の遠隔活性化または不活性化）を使用して、一部の非神経尿路上皮細胞を選択的に刺激しました。これは感覚ニューロンを活性化し、膀胱の収縮を引き起こすのに十分であり、これが成功したのは初めてのことだ。

ミッケル氏は、最終的には人体内の特定の種類の膀胱細胞の活動を継続的に監視し、調整できるワイヤレス光遺伝学システムを開発したいと考えています。（オプトジェネティクスは現在、主に実験動物に使用されていますが、研究者らは人間への応用を模索しています。）他の研究グループは、膀胱細胞内の力感受性チャネルを薬剤ターゲットとして研究しているほか、さまざまな神経シグナル伝達化学物質やホルモンに反応する他のチャネルも研究しています。これらのチャネルには、膀胱の感知に重要な役割を果たす、ピエゾチャネルと呼ばれる力を感知するらせん状のタンパク質のグループが含まれています。

2020年にネイチャー誌[5]に掲載された研究によると、ピエゾ2と呼ばれるチャネルに影響を及ぼすまれな変異を持つ人は、歩行困難などの他の深刻な障害に加えて、膀胱がいっぱいになったことを感知するのが難しいことが示されました。決まった時間に排尿したり、膀胱を手動で押して膀胱を空にしたりする必要がある人もいます。

膀胱にあるいくつかの力感知タンパク質チャネルの 1 つである、3 つの突起を持つプロペラ型の Piezo2 チャネルは細胞膜上にあります。張力や圧力などの機械的な力に反応して開きます。最近、研究者らは、Piezo2 の機能に影響を及ぼす遺伝子変異を持つ人間とラットの両方が排尿の問題を抱えていることを発見しました。これらの障害には、膀胱が満杯になったり溢れたりしたことを感知する能力の低下が含まれます。 © GOULTARD59 / ウィキメディアコモンズ

一部の科学者は、Piezo2 チャネルを標的にしてさまざまな膀胱疾患を治療したいと考えています。プール氏によると、これらのチャネルをターゲットにする利点の 1 つは、それらが「本質的に薬物治療可能である」ということであり、研究者は、通常は機械的刺激に反応するチャネルであっても、それらのオン/オフを切り替えることができる小さな分子を頻繁に見つけることができるという。しかし欠点もある。研究者が膀胱内で標的にしようとした他のイオンチャネルと同様に、Piezo2 チャネルは肺、関節、心臓など体全体に存在しているのだ。

したがって、膀胱の通路に影響を及ぼす薬剤は体の他の部分にも影響を及ぼす可能性があり、安全性に関する懸念が生じます。ミシェル氏は、膀胱内の別のタイプのイオンチャネル（これらのチャネルはカリウムイオンが細胞内に入ることを可能にする）に作用する薬剤がかつて臨床試験でテストされたが、その薬剤が肝臓障害を引き起こすことが判明したため、試験は中止されなければならなかったと指摘している。

現在、少なくとも理論上は、この障害を克服する方法があります。それは、膀胱組織を特に標的とする遺伝子治療です。これはすでに利用可能であり、排尿筋に直接注入するか、カテーテルを通して尿道に注入します。 2023年、科学者たちは、膀胱カリウムチャネルの遺伝子治療を用いた67人の患者を対象とした試験から得られた予備的だが有望なデータを発表しました。

膀胱と尿路を研究する科学者は、従来、脊髄と脳を研究する科学者とは別々に研究を行ってきたが、長い間別々であったこれらの分野が協力し、脳と膀胱のパズルのより多くのピースをつなぎ合わせ始めている。例えば、メイクル氏は最近、マウスの脳が尿路上皮細胞への光遺伝学的刺激にどのように反応するかを観察できる神経画像研究室と提携した。「これまで、私たちは脳に注目したことがなかった」とヴァレンティーノ氏は言う。しかし彼女は、新たな研究によって「他の標的についてもさらに考えるようになった」と述べた。

参考文献:

[1]www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev.pharmtox.41.1.691[2]onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/nau.24559

[2]www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-pharmtox-010617-052615

[4]www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-physiol-060721-100935

[5]www.nature.com/articles/s41586-020-2830-7

エミリー・アンダーウッド

翻訳者：tim

校正/タミヤ2

オリジナル記事/www.smithsonianmag.com/science-nature/how-do-we-know-when-to-pee-180984448/

この記事はクリエイティブ・コモンズ・ライセンス（BY-NC）に基づいており、timによってLeviathanに掲載されています。

この記事は著者の見解を反映したものであり、必ずしもリヴァイアサンの立場を代表するものではありません。

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