強度近視の新たな原因遺伝子候補が発見された

強度近視（HM）患者は世界人口の5.2%を占め、失明の主な原因の1つです。強度近視は患者の生活の質に深刻な影響を及ぼします。 HM の発生と発達には遺伝的要因が重要な役割を果たします。複数の病原遺伝子が報告されているものの、遺伝性HM患者の半数以上については原因が不明のままです。したがって、HM の遺伝的および分子的根拠を特定し確認することは、これらの患者に対する早期の視力介入と目の健康管理の指針を提供するのに役立ちます。

最近、中国電子科技大学付属病院と四川省人民病院の石毅教授率いる研究グループは、中国生命科学誌「サイエンス中国」に研究論文を発表し、LRRC46が漢民族集団における新たなHM候補病原遺伝子であると特定した。

石怡教授の研究グループは、常染色体優性遺伝を持つ漢民族集団からHM家族を募集した。エクソーム配列解析と拡大サンプル検証により、LRRC46遺伝子にナンセンス変異（C235T、p.Q79X）が見つかりました。これがこの家族の病原性変異である可能性があります。 LRRC46 遺伝子は、近視連鎖遺伝子座として報告されている MYP5 (17q21-220) 領域に位置し、コードされるタンパク質はロイシンリッチリピート (LRR) タンパク質ファミリーに属します。 LRR タンパク質ファミリーの多くのメンバーは細胞外マトリックス (ECM) の重要な構成要素であり、コラーゲン繊維の合成に関与しています。角膜と強膜は眼球の中で最もコラーゲン繊維含有量が多い組織であり、そのコラーゲン繊維の合成・配列が近視の発生と進行に重要な役割を果たしていると考えられています。この研究では、ヒトの眼の単一細胞データセット分析、組織切片染色の局在、RT-PCR検出などの複数の技術的手段を使用して、LRRC46タンパク質が角膜と強膜の両方で有意に発現していることを明らかにしました。同時に、Lrrc46遺伝子ノックアウトマウス（Lrrc46−/−）は顕著な近視症状を示しました。屈折力の低下と眼軸長の増加に加えて、強膜と角膜の微細構造の異常も非常に顕著でした。トランスクリプトーム解析により、ECM リモデリングに関連するシグナル伝達経路が大幅に変化したことが示されました。その後のWBおよびq-PCR実験でも、ECMリモデリング関連経路の中核であるコラーゲンVIII（COL8A1）の発現が大幅に減少したことが確認されました。試験管内実験研究では、LRRC46 をノックダウンするとコラーゲン VIII の発現が減少し、細胞骨格の異常が生じることも判明しており、LRRC46 の喪失がコラーゲン形成に影響を及ぼし、近視の発生と進行を促進する可能性があることが改めて示唆されました。

図1. 重度の近視とLRRC46遺伝子変異を持つ中国漢民族の家系情報。

図2. Lrrc46-/-マウスの構築、同定および表現型解析。

図3. 電子顕微鏡で観察した強膜と角膜の構造の違い。

この研究は、LRRC46 が HM の新たな候補病原遺伝子であることを示唆しています。 Lrrc46−/− マウスおよび細胞を用いた実験により、この遺伝子の機能喪失が眼組織のコラーゲン合成に影響を及ぼし、角膜および強膜の生体力学的構造を徐々に変化させ、それによって HM の発生および発達を促進することが確認されました。この研究は、近視の発症におけるLRRC46の重要な役割を強調しています。

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強度近視の新たな候補遺伝子としてLRRC46を特定

DOI: 10.1007/s1142‍7-024-2583-6