再発を減らし、合併症を軽減：浙江大学のチームが「強化」白血病治療プログラムを開拓

再発しやすいこと、感染しやすいこと、長期生存率が低いことは、白血病治療における長年の課題です。医学の進歩により白血病の治療は飛躍的な進歩を遂げ、CAR-T細胞療法や同種造血幹細胞移植により、難治性再発白血病の多くの患者に生きる希望がもたらされましたが、問題はまだ完全に解決されていません。臨床治療中、CAR-T細胞療法を受けた患者の中には再発を経験した人もいました。同時に、移植片対宿主病（GVHD）などの同種造血幹細胞移植に関連する合併症により、死亡率が上昇する可能性があります。

命が危ぶまれる患者をどうやって救うのか？浙江大学医学部第一付属病院と良渚研究所の黄賀教授のチームは、2つの強力な治療法を組み合わせ、同種造血幹細胞移植プログラムに続く新たな統合CAR-T細胞療法を設計し、従来の治療法に残された多くの問題を解決することに成功しました。

この研究成果は北京時間4月25日、トップ医学誌「ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン」に「原著論文」として掲載された。浙江大学医学部附属第一病院および良渚研究室の胡永賢教授、副主任医師の張明明、博士課程学生の楊婷婷が論文の共同筆頭著者であり、上海ヤコバイオテクノロジー株式会社の黄賀教授、胡永賢教授、王東瑞研究員、張洪勝教授が論文の共同責任著者である。

突然のひらめきが危機をチャンスに変えた

血液系の悪性疾患は、細胞の起源によって、B 細胞腫瘍、T 細胞腫瘍、骨髄性白血病の 3 つのタイプに分類できます。中でも、T 細胞腫瘍と骨髄腫瘍はより悪性度が高く、再発や転移の可能性が高くなります。現在、市販のCAR-T細胞療法はB細胞悪性腫瘍のみを対象としています。 CD7 は、さまざまな T 細胞腫瘍および急性骨髄性白血病の 30% で高発現しており、研究者から大きな注目を集めています。

CD7分子は急性骨髄性白血病細胞で高発現している

これまでの研究で、黄和教授のチームはCD7を標的とするCAR-T細胞を開発し、臨床研究を通じてその顕著な治療効果を検証したが、再発や感染の問題は依然として残っている。患者の長期生存率をさらに向上させるためには、新たな戦略を採用する必要があります。現在、医学界では、CAR-T免疫療法後の強化治療として同種造血幹細胞移植を使用するという考え方が検討されています。しかしながら、臨床治療においては多くの困難が伴います。

「移植手術の前提条件は、体内に基本的に腫瘍細胞がないことであり、体内の造血系と免疫系を破壊する必要があります。したがって、従来の移植プログラムでは、骨髄破壊的前処理化学療法と移植片対宿主病（GVHD）の予防が必要です。使用される化学療法薬と免疫抑制薬は毒性が高く、副作用があります。同時に、体内のCAR-T細胞を排除し、抗腫瘍効果に影響を与えます。」黄和は言った。

同時に、このプロセスは患者の体に大きな影響を与えます。それはまるで銃撃戦の後に敵が排除され、戦場が廃墟になったようなものです。多くの末期患者はそれに耐えられないかもしれません。たとえ患者が化学療法に合格したとしても、その後の拒絶反応抑制治療により免疫力が低下し、感染のリスクが高まります。

臨床で疑問が生じたら、すぐに基礎研究が始まります。チーム内の2つのチームがアイデアを交換し、大胆なアイデアを思いつきました。

「CD7 CAR-T治療後に重度の汎血球減少症や骨髄抑制を経験する患者もいます。骨髄抑制は本来副作用ですが、これをうまく利用すれば同種造血幹細胞移植の条件を満たすことができます。」この方法により、骨髄破壊的前処置と移植片対宿主病（GVHD）予防の中間リンクを省略することができ、CAR-T免疫療法と同種造血幹細胞移植の間の「シームレスな接続」を実現できます。

実証的研究はより良い臨床効果を示している

そのため、研究チームは、同種造血幹細胞移植に続く新たな統合CAR-T細胞療法を設計しました。CD7 CAR-T細胞は患者の体内で急速に増殖し、多剤耐性白血病細胞を完全に排除します。 CD7 CAR-T細胞療法後の患者の骨髄抑制状態を利用して、同種HSCTのための高用量骨髄破壊的前処置化学療法を回避し、同じドナーからの同種造血幹細胞を直接再注入する。 CAR-T細胞のCD7陽性正常Tリンパ球を除去する特性を利用し、免疫抑制剤を必要とせずにGVHDをある程度予防する。患者の体内の CD7 CAR-T 細胞の持続的な存在と、造血幹細胞移植後の免疫再構築による移植片対白血病効果 (GVL) が共同して白血病の再発を予防します。このワンステップソリューションにより、CAR-T 細胞は機能を継続しながら、化学療法薬が人体に及ぼす有害な副作用を軽減することができます。

CD7 CAR-T逐次同種造血幹細胞移植の新しいシステム

その後の臨床研究において、この新しい治療法は顕著な治療効果を達成しました。患者の元々の汎血球減少症は効果的に回復し、自己造血が回復した 1 人の患者を除き、評価可能な残りの患者は完全なドナーキメリズムを達成しました。 1年間追跡調査された患者の長期生存率は68％に達したが、救済化学療法を受けた患者の生存率はわずか20％だった。同時に、治療後の患者は免疫抑制剤を必要としなくなり、同種HSCT関連感染症の発生率が大幅に減少しました。

患者の転帰と長期生存

「患者の造血機能が良好に回復しただけでなく、感染症、再発、GVHDなどの一般的な合併症の発生率も大幅に減少しました。多くの患者がこの計画を適用し、その恩恵を受けることができます」と黄賀氏は述べた。

紹興市出身の68歳の周叔母さんは、治療後に白血病が再発した。彼女は通常の移植手術を受けるには体力が弱すぎたため、治療を断念するつもりだった。杭州に来て、この統合CAR-T細胞療法とそれに続く同種造血幹細胞移植プログラムを受けた後、彼女は順調に回復し、拒絶反応抑制剤を服用する必要がなくなっただけでなく、生活の質も大幅に向上しました。退院後、彼女は孫たちの世話を手伝うことができました。

臨床治療における画期的な進歩により、私たちは再び基礎研究に戻りました。これを「なぜ」を知ることと呼んでいます。チームは、解決策の背後にあるメカニズムについてさらに詳細な調査を実施しました。 CAR-T細胞はすべての患者で検出されました。病気が完全に治ったのは、CD7陽性腫瘍細胞を除去するという長期的な役割のおかげでした。同時に、CAR-T細胞を長期投与することで、造血幹細胞から分化したCD7陽性T細胞も排除し、GV​​HDを抑制します。一連の研究により、この統合ソリューションの驚くべき有効性の秘密が内因性メカニズムの観点から説明され、将来のより大規模な臨床試験の基礎が築かれました。

CD7 CAR-T細胞は患者体内に持続する

国際的に初めて「杭州計画」として専門家から称賛された

チームの最初の「強力な組み合わせ」の新プログラムは、従来の同種幹細胞移植を受けることができない白血病患者に新しい治療オプションを提供し、末期の悪性血液疾患を患うより多くの患者に新たな希望をもたらし、医療界がより効果的な治療法を模索するための新しい道を切り開きます。

この統合治療システムは、2023年12月に第65回米国血液学会（ASH）で口頭発表された際、CAR-T細胞が腫瘍細胞を標的にして排除し、そのユニークな設計と画期的な効能により、「一石四鳥」の「杭州プラン」として国際的な専門家からも賞賛された。骨髄破壊的前処置化学療法は必要ありません。 GVHD を予防するために免疫抑制剤は必要ありません。 CAR-T細胞とGVLの長期生存が協力して腫瘍の再発を防ぎます。

フランスのマルセイユ大学血液学研究所所長ディディエ・ブレイズ教授は、ニューイングランド医学ジャーナルに同時論評を発表し、「この治療法は、他に治療の選択肢がない末期患者に治癒的治療戦略を提供するため、研究結果はこの分野に重要な貢献をする」と述べた。

黄和氏は、新たな成果はチームの長期にわたる蓄積、多分野にわたる相互統合、緊密な協力、そして基礎研究から臨床変革、臨床応用までの全チェーンにわたる突破口の恩恵でもあると述べた。 「私たちは、臨床研究を科学研究を通じて継続的にフィードバックし、新しい治療体系や治療法を提案し、患者さんに生きる希望を与えていきたいと考えています。」