ワクチンを作るための「ビルディングブロック」、サル痘mRNAワクチンは「一石三鳥」です！

制作：中国科学普及協会

著者: Du Pei (中国科学院微生物研究所)

プロデューサー: 中国科学博覧会

2022年、サル痘ウイルスの新しい変異体がアフリカでの長年の地域的流行を突破し、世界中に広く広がり、新たな世界的流行を引き起こしました。 2022年7月23日、世界保健機関（WHO）は、サル痘の発生について最高レベルの警報である「国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態（PHEIC）」を発令しました。世界的なサル痘の流行が徐々に収束するにつれ、WHOは2023年5月11日にサル痘がもはやPHEICに該当しないと発表しました。

しかし、2024年以降、アフリカで新たなサル痘の変異体が出現し、死亡率の上昇と新たな感染特性を引き起こしました。 2024年8月14日、WHOは再び警鐘を鳴らさざるを得なくなり、サル痘の流行を2度目のPHEICと宣言した。

最近、タイやインドを含む我が国周辺の多くの国に新たな変異株が導入されています。私の国は深刻なサル痘流行の問題に直面しており、予防のためにサル痘ワクチンが緊急に必要です。

天然痘ワクチンから「クロスオーバー」したサル痘ワクチンはどうでしょうか?

ワクシニアウイルス、天然痘ウイルス、サル痘ウイルスは近縁種です。ウイルスの分類学では、それらはすべてオルトポックスウイルス属に属し、比較的類似した遺伝子配列を持っています。生物の遺伝子配列はタンパク質の特性を決定し、抗原としてのタンパク質は人体に抗体と T 細胞の生成を刺激する重要な分子です。ワクシニアウイルスの抗原特性は天然痘ウイルスやサル痘ウイルスと似ていますが、人間に対する害は少ないです。この類似性を利用して、天然痘ウイルスはワクチニアウイルスを通じて国内外で古くから研究されてきました。ワクシニアウイルスは、天然痘やサル痘の予防のための弱毒生ワクチンの開発にも弱毒化に使用されてきました。 1980 年代以前に我が国で天然痘の予防に広く使用されていた天壇株弱毒生ワクチンは、このカテゴリーに属します。

現在、海外で生産された3種類の弱毒生天然痘ワクチンが「国境を越えて」サル痘ワクチンとなっている。これらは流行という緊急の問題を解決することができますが、安全性とアクセス性の面ではまだいくつかの制限があります。

（１）安全性：生弱毒化天然痘ワクチンは第３世代まで開発され、弱毒化ワクチンウイルスが接種者の体内で複製されるのを防ぐことができます。早期に複製可能な生弱毒化ワクチンよりも安全です。しかし、ワクシニアウイルスは依然として体内で人間の免疫反応を阻害する多くのタンパク質を生成する可能性があり、それが潜在的な副作用を引き起こす可能性があります。 WHOのサル痘ワクチンに関する勧告によれば、第三世代の生弱毒化ワクチンは、免疫機能がもはや健全ではない段階（血液1ミリリットルあたりCD4+ヘルパーT細胞200未満）までエイズが進行したHIV感染者にとって、まだ十分に安全ではない。しかし、サル痘ウイルスに感染した人と HIV キャリアの間には大きな重複があります。 WHOの統計によると、サル痘ウイルスに感染した人の約52.1%がHIVのキャリアです。免疫力が低下したHIV感染者はサル痘にかかるリスクが高く、より強力な防御が必要です。

（２）アクセス性：ワクチンは、実際に人々に投与されて初めて感染症の制御に役割を果たすことができる。生弱毒化ワクチンの製造には、ウイルスの培養、複雑な製造プロセス、高い安全リスクが伴います。感染症が発生したとき、より多くの人々にワクチン接種ができるよう、迅速に生産能力を増強することは困難です。 2024年10月のネイチャー誌の報告によると、アフリカ疾病予防管理センターは、アフリカで最大1,500万人がサル痘ワクチン接種を必要とする可能性があると推定しているが、入手可能なサル痘ワクチンは約27万5,000回分しかない。実際、2022年にサル痘の流行が始まって以来、世界はサル痘ワクチンの生産能力不足という問題に直面し続けています。第三世代の生弱毒化ワクチンを製造している大手製薬会社は、2024年の最初の8か月間に世界に約200万回分のサル痘ワクチンしか供給しなかった。

したがって、新世代のサル痘ワクチンは、「不純物を取り除き、本質を残す」必要があり、「悪い」タンパク質を取り除き、「良い」タンパク質のみをワクチン抗原として保持して、ワクチンをより安全にする必要があります。また、近年の新しいワクチン技術を最大限に活用し、ワクチンをより効率的かつ生産しやすいものにする必要がある。

新世代のサル痘ワクチンはどのように設計されるべきでしょうか?

新世代のサル痘ワクチンは、不純物を取り除き、従来の弱毒生ワクチンの本質を保持するという多くの課題に直面しています。

抗原として選択すべきサル痘ウイルスタンパク質はどれですか?

ポックスウイルスは 200 種類以上のタンパク質を含む複雑なウイルスクラスですが、ワクチンの抗原として適しているのは、人間の免疫反応を刺激できる主要なタンパク質の一部だけです。近年、国内外のウイルス学者、免疫学者などがワクチニアウイルスとサル痘ウイルスの抗原について詳細な研究を行い、いくつかのタンパク質がオルソポックスウイルスの重要な抗原であることを基本的に突き止め、新世代のサル痘ワクチンの設計に参考を提供しました。

サル痘ワクチンでは、最適な予防効果を得るために複数の抗原の組み合わせが必要です。複数のサル痘抗原を 1 つのワクチンに含めるにはどうすればよいですか?

最も単純なアプローチは「カクテル」アプローチです。 mRNAワクチンの場合、1つのmRNAを使用して抗原をコード化し、その後複数のmRNAをカクテルのようにワクチンに混合します。組み換えタンパク質ワクチンの場合、複数の抗原タンパク質を直接混合し、他の必要な成分と組み合わせてワクチンを作ります。しかし、「カクテル」ワクチンは、複数の異なるmRNAまたはタンパク質の製造を必要とするため、製造プロセスの複雑さが増し、品質管理がより困難になり、最終的にワクチンのコストが増加するため、最適な方法ではありません。同時に、「カクテル」内の複数の異なる抗原が不均衡な免疫効果を生み出す可能性もあります。

ワクチンのどの技術ルートを選択すべきでしょうか?

ワクチン技術のルートによって利点は異なります。そのうち、mRNAワクチンはmRNA分子をキャリアとして使用します。体内に入ると、細胞内で抗原タンパク質を生成し、免疫反応を刺激します。そのため、コンピュータプログラムを書くのと同じように、mRNAの配列を変更するだけでさまざまなワクチンを生産することができ、開発速度が速く、生産ラインの標準化度が高いという利点があります。同時に、mRNAワクチンは抗体とT細胞を同時に刺激し、優れた免疫効果を発揮します。 COVID-19パンデミックの間、大規模な国民へのワクチン接種が行われ、mRNAワクチンの安全性が認識され、mRNAワクチンの利点がさらに強調されました。組み換えタンパク質ワクチンはタンパク質を使用して人間の免疫反応を刺激し、優れた免疫効果と安全性も備えています。 2022年以降、新世代のサル痘ワクチンにはmRNAワクチンと組み換えタンパク質ワクチンが含まれ、そのほとんどは「カクテル」mRNAワクチンです。海外では、2種類のサル痘mRNAワクチンが臨床試験に入っている。

「ビルディングブロック」アプローチを使用してワクチンを作りましょう!

タンパク質は複雑な三次元構造を持っていますが、同じタンパク質の三次元構造は比較的固定されており、実験的な手段を通じて予測および分析することができます。合理的な計画により、複数の抗原を含む安定したタンパク質を設計することが可能であり、さまざまな抗原に対する抗体をバランスよく刺激できるだけでなく、単一のmRNAでコード化できるため、製造コストが削減され、ワクチンのアクセシビリティが向上します。このアプローチは「ビルディングブロック」のようなものです。タンパク質の立体構造に従って、複数のタンパク質分子が結合し、より大きなタンパク質に接合されます。これらは孔明ロックブロックのような安定した構造に埋め込まれて固定され、レゴブロックのようにさまざまなタンパク質の結合表面上のさまざまな化学結合によって強化されています。タンパク質構造に基づいたワクチン設計のこの戦略は、構造ワクチン学と呼ばれます。

ビルディングブロックでワクチンを構築する図

（画像出典：左の画像は360 Encyclopedia、右の画像は参考文献1より）

では、構造ワクチン学を用いて設計された他のワクチンはあるのでしょうか?持っている。

2020年、COVID-19パンデミックに直面して、中国科学院微生物研究所の高富院士のチームは構造ワクチン学を利用して新型コロナウイルスの組み換えタンパク質ワクチンを設計し、智飛バイオと共同でZF2001®ワクチンを開発しました。このワクチンは世界中で合計3億5000万回投与されています。そのうち、ZF2001®ワクチンはウズベキスタンで技術輸出を実現し、同国における新型コロナ流行に対する主力ワクチンとなった。習近平総書記は、2022年9月13日のウズベキスタン訪問中に発表した署名入りの論文「手を携えて中国・ウズベキスタン関係のより明るい未来を築こう」の中で、「中国のワクチンはウズベキスタンの感染症対策の主力となり、共同生産を実現した。抗COVID-19薬はウズベキスタンで臨床使用が承認されており、両国の人々の生命と安全を効果的に守っている」と述べた。

サル痘の発生後、高富院士のチームは、2つのサル痘ウイルス抗原のキメラ版であるサル痘ウイルスの組み換えタンパク質ワクチンDAMを設計しました。天壇株弱毒生ワクチンよりも28倍も高いサル痘ウイルス中和抗体を刺激し、致死量のワクチニアウイルス感染に対する完全な防御を実現し、臓器からウイルスを素早く排除します。 DAM ワクチンは単一タンパク質として、優れた安全性と産業開発の可能性を示しています。

サル痘多抗原キメラ mRNA ワクチン: 「3 本の矢で 3 人を殺せる」から「1 本の矢で 3 人を殺せる」へ。

微生物学研究所の高富院士と王其慧研究員のチームは、構造ワクチン学プラットフォームを使用して、3つのサル痘ウイルス抗原を含むキメラタンパク質をコードする単一のmRNAを使用し、3つのサル痘多抗原キメラmRNAワクチンを開発しました。これらのワクチンは、マウスに接種された後、非常に効果的な体液性免疫（抗体）と細胞性免疫（T細胞）を刺激することができ、免疫後約6か月間、ほとんど低下することなく抗体レベルを維持しました。 **これらのワクチンを接種したマウスはすべて、致死量のワクシニアウイルスの感染から生き延びました。 **同量のワクシニアウイルスに感染した後、天壇株の弱毒生ワクチンを接種したマウスはすべて死亡した。これらのワクチンはサル痘ウイルスに対しても優れた予防効果を示した。サル痘ウイルスに感染したマウスの複数の臓器におけるウイルス量は、対照群のマウスよりも大幅に低かった。

3つのサル痘多抗原キメラmRNAワクチンによってコードされるタンパク質の3次元構造

（画像出典：参考資料2）

3 つの抗原をコードするために 3 つの mRNA を使用する「カクテル」ワクチンが「一石三鳥」であるならば、これらのサル痘多抗原キメラ mRNA ワクチンは「一石三鳥」の効果を達成します。 「カクテル」mRNAワクチンと比較すると、一本鎖mRNAでコード化されたキメラワクチンは製造の難しさが低く、コスト面での優位性が大きく、製造プロセスが簡素化され、ワクチンへのアクセスが広がることが期待されます。

現在、中国科学院微生物研究所は製薬会社と技術ライセンス契約を締結しており、ワクチンのさらなる開発、臨床申請、販売を許可している。新しいサル痘多抗原キメラmRNAワクチンがサル痘の予防に貢献することを期待しています！

参考文献:

1. 2 in 1の免疫原DAMの合理的な設計は、mpoxウイルスに対する強力な免疫応答を促進します。

2.単鎖A35R-M1R-B6R三価mRNAワクチンは、マウスをmpoxウイルスとワクシニアウイルスの両方から保護します。