鳥インフルエンザに感染した牛、インフルエンザウイルスはなぜ悪魔になったのか？丨ウイルス超話題

「北の海に魚がいます。その名はクンです。それが鳥に変わると、その名はペンです。」インフルエンザに罹患したり、人に感染させたりする可能性があります。鳥はインフルエンザウイルスの主な宿主だが、最近、アメリカの乳牛が鳥インフルエンザウイルスH5N1に感染し、地元住民の間で懸念が生じている。インフルエンザウイルスはなぜこれほど遍在しているのでしょうか?それは自らを悪魔へと成長させ、独自の方法と秘密を持っていました。

李青超（山東師範大学）著

インフルエンザウイルスは人類の健康に深刻な脅威をもたらし、歴史上多くのパンデミックを引き起こしてきました。 1918 年のインフルエンザの大流行では、推定 5 億人が感染し、5,000 万人が死亡しました (1 億人という推定もあります)。 2009年のインフルエンザの大流行では、世界人口の約5分の1が感染し、15万人から57万人が死亡しました。これは世界保健機関（WHO）が認定した最初の国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態（PHEIC）でした。この制度は国際保健規則（2005年）で初めて公布されました。人類の健康が常にインフルエンザの大流行の影に覆われている可能性があることは明らかです。

インフルエンザウイルスはオルトミクソウイルス科に属するウイルスの一種で、IAV（インフルエンザAウイルス）、IBV、ICV、IDV（中国語でA、B、C、Dに相当）の4種類に分類されます。インフルエンザAウイルスの宿主範囲は広く、インフルエンザBおよびCウイルスの主な宿主は人間ですが、インフルエンザDウイルスはこれまでのところ牛、ヤギ、豚に感染することが分かっています。インフルエンザというと、一般的には、少数の症例を占める高病原性のインフルエンザAウイルスを指します。他の種類のインフルエンザウイルスやインフルエンザ A ウイルスのほとんどの血清型は病原性が高くなく、普通の風邪を引き起こすだけです。風邪の約10%～15%はインフルエンザウイルスによって引き起こされます。

ということは、病原性の高いインフルエンザウイルスを排除すれば、私たちは永久に安全になるということでしょうか?すみません、「インフルエンザAウイルスサークル」には「修行して鬼になる」という方法があります。

インフルエンザウイルスにはさまざまな種類がある

インフルエンザウイルスは非常に多様であり、多くのタイプに分けられます。

いわゆる「A型」インフルエンザの「型」は、ウイルスの遺伝子配列によって決定される種の概念です。インフルエンザ A ウイルス種全体も、さまざまな「タイプ」に分類されます。ここでの「型」とは、インフルエンザウイルスのヘマグルチニン（HA または H）とノイラミニダーゼ（NA または N）の血清型の組み合わせを指します。

図1. インフルエンザウイルスの模式図。インフルエンザウイルスは、分節ゲノムを持つエンベロープを持つ RNA ウイルスです。エンベロープには主にヘマグルチニン（青）とノイラミニダーゼ（赤）が含まれており、ゲノムは 8 つの RNA セグメント（緑）で構成されています。画像出典: cdc.gov

インフルエンザウイルスはエンベロープウイルスであり、そのエンベロープタンパク質は主にヘマグルチニンとノイラミニダーゼであり、ウイルスの感染と放出に重要な役割を果たします。これらのタンパク質はウイルス粒子の表面に位置しており、宿主の体液性免疫によって生成される抗体の重要な標的でもあります。インフルエンザウイルスはそれぞれヘマグルチニンとノイラミニダーゼが若干異なるため、誘導する抗体の特異性も異なります。病原体のグループが同じ血清型を持つ場合、これらの病原体によって誘導される抗体（主に検査のために血清から採取される）は同じ特異性を持つことを意味します。現在、インフルエンザ A ウイルスには 19 種類のヘマグルチニン血清型と 11 種類のノイラミニダーゼ血清型が発見されています。 2 つの血清型の組み合わせは「型」と呼ばれます。たとえば、H5N1 インフルエンザウイルスの HA はサブタイプ 5 で、NA はサブタイプ 1 です。理論的には、インフルエンザ A ウイルスには 18×11=198 種類あると計算するのは難しくありません。自然界では、主に野鳥から、インフルエンザAのサブタイプの130を超える組み合わせが特定されています。 [1]

インフルエンザウイルスの「型」は生物学的に重要な意味を持っています。それはウイルスの宿主範囲と病気の重症度を反映しています。これは、ウイルスの伝染と変異の疫学的監視と追跡のための重要な指標です。また、ワクチンの設計と製造、病気の治療などの重要な問題も決定します。

インフルエンザウイルスは本当に効く

インフルエンザウイルスは幅広い宿主を持ち、空を飛ぶもの、水中を泳ぐもの、地面を走るものすべてに感染します。空を飛んでいるのは鳥やコウモリ、水中を泳いでいるのは海洋哺乳類（魚ではない）、そして地面を走っているのは人間やダチョウなどの哺乳類（すごい、厳密ですね）です。インフルエンザAウイルスは宿主を利用して陸、海、空を完全に占領します。

A 型インフルエンザウイルスの場合、最も懸念されるのは渡り鳥における鳥インフルエンザウイルス (AIV) の保有宿主であり、特に野生の水鳥の集団における A 型インフルエンザウイルスの大規模かつ多様な保有宿主です。鳥インフルエンザは鳥に対してそれほど害がなく、感染しても通常は無症状の場合がほとんどです。しかし、鳥インフルエンザは、鳥の活動や渡りに伴って、人間と密接な接触のある家禽や家畜などの動物群に伝染し、人間への感染を引き起こす可能性があります。

ヒトのインフルエンザウイルスは豚にも感染する可能性があります。豚を中間宿主とすると、さまざまな感染源からのインフルエンザウイルスが同じ豚に同時に感染し、混合感染を引き起こし、人間に容易に感染できるインフルエンザ変異株が生成される可能性がある。このウイルス宿主の移動と変異のネットワークは渡り鳥→家禽→豚→人間へと広がり、インフルエンザを根絶することは不可能となり、人類の健康はいつでもインフルエンザの大流行の脅威にさらされることになります。

図 2 さまざまなインフルエンザウイルスとその宿主。インフルエンザ A ウイルスの主な宿主グループは、野生の水鳥、家禽、豚、およびヒトであり、異なる宿主グループには比較的固定されたインフルエンザウイルス型があり、循環し続けています (暗い円形の矢印)。宿主ジャンピングにより、これら 4 つの主要な宿主グループに感染したインフルエンザ A ウイルスは他の動物に感染する可能性があります (明るい矢印)。画像出典：参考文献[2]

鳥インフルエンザの「弱点」

鳥類におけるインフルエンザの発生率やウイルスの多様性は高いが、野鳥や家禽が鳥インフルエンザを人間に直接感染させることは容易ではない。鳥インフルエンザ感染の高リスクグループは、主に畜産従事者や獣医師、生きた家禽を扱う市場の販売員、屠殺業者です。これは、インフルエンザウイルスの細胞への結合と侵入が、ウイルス表面のヘマグルチニンと細胞表面の多糖類との特異的結合によって開始されるためです。異なるタイプのインフルエンザウイルスが異なる宿主に感染する能力は、ウイルスのヘマグルチニンと細胞多糖類のタイプと分布によって決まります。

インフルエンザウイルスは、自身のウイルス性ヘマグルチニン（多糖類を特異的に認識できるタンパク質、凝集素とも呼ばれる）を使用して、細胞表面の多糖類を認識し、特異的に吸着して侵入プロセスを開始します。鳥インフルエンザウイルスは、主に多糖類の末端にあるシアリン酸α-2,3ガラクトースを認識して結合します（シアリン酸は、α-2,3化学結合を介してガラクトースに結合しています。これら2つの糖分子は多糖類の末端に位置しており、鳥インフルエンザウイルスによって認識されます）。この多糖類は鳥類の呼吸器官と消化管全体に存在します。人間の上気道（鼻粘膜、副鼻腔、咽頭、気管）と気管支に存在する主な物質は、シアリン酸α-2,6ガラクトースです。鳥インフルエンザウイルスが標的とするシアリン酸α-2,3-ガラクトースは、主にヒトの気管支と肺胞に存在します。したがって、鳥インフルエンザウイルスが最終的に山や川を移動して養鶏場に到達し、問題を引き起こし、さらに人間に危害を加えようとする場合、直接肺胞に到達するという課題に直面することになります。これはおそらく、人間が家禽と「密接に接触し、深呼吸」した場合にのみ発生する可能性がある。鳥インフルエンザの患者は、より重篤な症状である肺炎（鳥インフルエンザは肺に感染するため）を呈することが多いことは想像に難くありません。

鳥を介して人間が鳥インフルエンザに感染した場合、そのインフルエンザを他の人に感染させることはあるのでしょうか?それは、鳥インフルエンザが人間の間で効果的に伝染するかどうかにかかっています。突然変異がない場合、鳥インフルエンザウイルスが新たなヒト宿主に感染すると、ウイルスが上気道組織に効率的に付着せず、細胞受容体に到達しにくいという問題にも直面します。鳥インフルエンザウイルスは、上気道への感染に成功した場合でも、これらの組織内でのウイルス複製レベルは低いです。一方、ウイルスが効果的に拡散するためには、感染して複製できることに加えて、新しいウイルス粒子を効果的に拡散させる必要もあります。インフルエンザウイルスが宿主細胞から離れる際、侵入に頼る多糖類受容体をノイラミニダーゼで切断し、新しいウイルスが細胞表面や糖タンパク質に捕捉されて細胞受容体に認識され結合することで拡散できなくなることを防ぎます。鳥インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼはヒトの細胞表面受容体を効果的に切断できないため、ウイルス粒子はエアロゾル化されにくく、感染部位から逃げにくく、飛沫を介して拡散します。上記のすべての要因を考慮すると、鳥ウイルスは空気を介して人から人へ効果的に伝染することはできません。

鳥インフルエンザとは異なり、ヒトインフルエンザウイルスの受容体は多糖類の末端にあるシアリン酸α-2,6ガラクトースです。飛沫感染するインフルエンザウイルスは、上気道の感染部位を容易に見つけて感染を成立させます。ノイラミニダーゼも正常に機能し、生成され拡散した新しいウイルスは他の細胞や宿主に感染し続ける可能性があります。なお、シアル酸α-2,6ガラクトースは気管支や肺胞にも分布しているため、インフルエンザが肺炎に進行して重篤な結果を招く可能性がある。

図3 ヒトの呼吸器系における多糖類の種類と分布。シアリルα-2,6ガラクトースは呼吸器系全体に分布しており（緑色で表示）、シアリン酸α-2,3ガラクトースは主に気管支と肺胞に分布しています（赤色と濃い緑色で表示）。画像出典：参考文献[3]

図4 生死は「鍵」にかかっている。 A はシアリン酸 α-2,6 ガラクトース結合であり、B はシアリン酸 α-2,6 ガラクトース結合です。赤はシアル酸、緑はガラクトースです。シアル酸がガラクトースに結合する位置は異なります。画像出典：参考文献[4]

インフルエンザウイルスの「秘密」

「突然変異」はウイルスが増殖し生き残る唯一の方法です。点突然変異や組み換えは問題にならず、インフルエンザウイルスは独特の組み換え能力も持っています。これら 3 つの変異方法の助けにより、インフルエンザウイルスは元の宿主域を突破し、「宿主ジャンプ」を達成できる可能性があります。

再編成とは、分節ゲノムウイルスのゲノム分子の組み換えを指します。インフルエンザウイルスには 8 つの RNA セグメントからなる分節ゲノムが含まれており、細胞が 2 つ以上の異なるインフルエンザウイルスに感染すると、両方のウイルスの RNA が細胞核内で複製されます。新しいウイルス粒子が細胞膜上で組み立てられると、元の 2 セットのゲノムから 8 つのゲノムがランダムに選択され、組み合わせて新しいウイルスゲノムが生成されます。このプロセスは再配置と呼ばれます。新しいウイルスは遺伝子再集合体と呼ばれます。

哺乳類インフルエンザウイルスと鳥インフルエンザウイルス間の RNA セグメントの再集合と交換により、ウイルスの特性に劇的な変化（抗原の「抗原シフト」など）が起こり、より伝染しやすくなり、インフルエンザの大流行を引き起こす可能性のある変異ウイルスが発生する可能性があります。対照的に、インフルエンザウイルスは点突然変異を通じて徐々に新しい宿主に適応することができ、点突然変異によって引き起こされる抗原の変化は「抗原ドリフト」と呼ばれます。

インフルエンザウイルスの豚のチームメイト

緑蛇の精霊の「助け」により、7 人のカラバッシュ兄弟は 1 人のキングコング カラバッシュ兄弟に成長することができます。では、インフルエンザウイルスが悪魔になるのを誰が助けるのでしょうか?答えは「豚」です。

コロナウイルスによるヒトの感染におけるコウモリの役割はほぼ確実である。コウモリもインフルエンザに感染しているが、コウモリがインフルエンザを人間に感染させたという報告はない。インフルエンザの蔓延に関して言えば、豚は超強力な「豚のチームメイト」と言える。野鳥→家禽→豚→人間という感染経路の重要な一員である。生物学的に言えば、豚の呼吸器官は人間と鳥類の両方の多糖類受容体特性を持ち、α-2,6 ガラクトースとシアリン酸 α-2,6 ガラクトースの 2 種類の多糖類が豊富に含まれています。そのため、豚は鳥インフルエンザ、ヒトインフルエンザ、豚インフルエンザに対してより感染しやすくなります。これらのウイルスが豚の体内に同時に存在すると、ヒトインフルエンザの感染性と鳥インフルエンザの病原性の両方を持つ組み換えウイルスが形成される可能性があります。こうして豚はインフルエンザウイルスの混合体となり、ウイルスの進化の過程を加速させるのです。

2009 年の H1N1 パンデミック株は、鳥インフルエンザウイルス、ヒトインフルエンザウイルス、ブタインフルエンザウイルスの 3 つのウイルスが再集合したものです。このプロセスでは豚が重要な役割を果たします。鶏やアヒルは野鳥から鳥インフルエンザに感染し、それを豚に感染させる可能性があります。豚もヒトインフルエンザウイルスに感染する可能性があります。豚が2種類以上のインフルエンザウイルスに同時に感染すると、体内で遺伝子の再編成が起こり、人間に感染する可能性のある非常に毒性の強いインフルエンザウイルスが発生します。

図 5 歴史上重要な流行と再編成の出来事。 1918 年のインフルエンザの大流行は、鳥に由来する鳥インフルエンザ株によって引き起こされ、1977 年に再び地域的に流行しました。2009 年のパンデミック豚インフルエンザウイルスは、少なくとも 3 つのインフルエンザウイルスの再集合によって豚に発生したウイルスでした。季節性インフルエンザウイルスの流行が変化する主な理由は、鳥類の自然ウイルス保有地からの遺伝子再編成（抗原シフト）の変化に加え、ウイルスが点突然変異を通じて抗原ドリフトを引き起こし、元々の人間の集団免疫を逃れて、別の流行を引き起こすためです。画像出典：参考文献[5]

インフルエンザウイルスはどれくらい幸運である必要があるのでしょうか?

現在、H1、H2、H3 サブタイプのみが自然に人間に感染するように適応しています。他のヘマグルチニンは、人間に感染するためには適応変異を起こさなければなりません。多糖類の結合特性を変化させ、宿主ホッピングを促進するには、ヘマグルチニン受容体結合部位のアミノ酸置換が必要です。このプロセスは鍵を変更することと同等であり、さまざまなウイルスが運ぶ鍵（ヘマグルチニン）を、細胞のロックを開けることができる鍵（多糖類）に変換します。ウイルスのヘマグルチニン多糖類結合部位のアミノ酸残基の列は、鍵の歯に相当します。受容体結合特性の変化をもたらす特定のアミノ酸置換は、ヘマグルチニンアイソフォームごとに異なります。

ヒトに効果的に感染するためには、ウイルスはヒトの受容体に対する優先性を獲得するか、少なくとも鳥類の受容体に加えてヒトの受容体に弱く結合する能力を備え、ヒトの上気道上皮細胞に感染して複製する必要があります。ヒトからヒトへの感染を効果的に行うには、インフルエンザウイルスが鳥類の受容体に結合する力も低下させる必要がある。これは、ヒトの上気道が、α-2,3結合型シアリン酸受容体を含む分泌ムチン分子で覆われているためであり、このムチン分子は細胞へのウイルスの侵入を媒介することはできませんが、ウイルス粒子に結合することができます。ムチン分子は呼吸器上皮にしっかりと結合しているため、咳やくしゃみによって生じる飛沫を通じてウイルスが呼吸器から排出される可能性が低くなります。

ウイルスは細胞構造を持たない絶対細胞内寄生虫の一種です。ウイルスは自ら使用するための遺伝子を少数しか持たず、ウイルスの複製に必要な条件のほとんどは細胞によって提供されます。したがって、異なる宿主または細胞型に感染するウイルスは、感染する細胞型に適応し、宿主細胞の条件を利用して複製することがよくあります。別の種または細胞タイプに切り替えると、ウイルスの複製プロセスに問題が発生する可能性があります。この特性はウイルス感染の特異性と呼ばれます。ウイルス感染の特異性は、ウイルス複製の全プロセスを包括的に反映したものです。鳥インフルエンザ A ウイルスの宿主ジャンプの決定要因は複雑であり、複数のウイルスおよび宿主要因が関与しています。前述の受容体のブレークスルーは、比較的重要な点の 1 つにすぎません。

鳥インフルエンザが種の制限を克服し、新たなパンデミックを引き起こすために必要なインフルエンザウイルスの適応変異の蓄積には、1)レプリカーゼにおける特定の変異の蓄積も含まれます。 2) 受容体に対する親和性の変化3) ウイルス粒子融合pHと人体のpHの一貫性4) ウイルス粒子の安定性の向上5) 制限要因からの逃避または抵抗。

図 6: 鳥インフルエンザが宿主ジャンプを経てパンデミックまたは季節性インフルエンザに発展するプロセス。画像出典：参考文献[7]

人間はどれだけの努力をする必要があるのでしょうか?

図7 インフルエンザウイルスの蔓延とその制御。インフルエンザウイルスは、さまざまな宿主を通じて人間に感染する可能性があります。インフルエンザウイルスの発生源は主に野鳥であり、重要な中間宿主は主に家禽、豚、猫です。最新の発見は、牛が鳥インフルエンザの「中継基地」としても機能する可能性があることを示している。

ウイルスと宿主の進化的関係の観点から見ると、ウイルスの究極の「目的」は宿主を殺すことではなく、ウイルス自身を複製することです。人間に感染する新しいウイルスは病原性が高く、人間と長い共存の歴史を持つウイルスは病原性がそれほど高くないことが多い（ウイルスは人間によってスクリーニングされ、人間の免疫状態は絶えず向上している。新型コロナウイルスやHIVを例にとると、病気の重症度は出現当初に比べて大幅に低下している）。鳥インフルエンザウイルスは、最終的には季節性インフルエンザに進化する可能性があります。季節性インフルエンザはヒト集団内で持続し、伝染性は高いものの、病原性は低くなります。しかし、この移行期にパンデミックインフルエンザが発生し、人類に深刻な災害を引き起こす可能性があります。パンデミックインフルエンザは感染力と病原性が非常に強いからです。これは私たちが見たくないものです。

インフルエンザウイルスの「培養」能力を考慮すると、インフルエンザウイルスが人間の健康に及ぼす脅威に引き続き注意を払い、それを封じ込めることはウイルス学者にとって重要な任務です。米国で最近、牛がH5N1インフルエンザウイルスに感染する可能性があることが発見され、世界中で警戒が広がっています（牛は通常、インフルエンザDにのみ感染します）。さらに深刻なことに、これは牛がH5N1インフルエンザウイルスを人間（および猫）に感染させたことが確認された最初の事例です。これは、隠れた大きな危険を明らかにしている。鳥インフルエンザウイルスが哺乳類に広がるように適応しているのかどうか、豚以外の新しい感染経路を見つけ、人間の間でも広がる可能性がある。

「一つの世界、一つの健康」。私たちは動物の健康の発展に配慮しています。私たちは野生動物の保護や畜産業の発展に努めるとともに、人間自身の健康にも配慮しています。鳥インフルエンザが家禽や家畜に広まると、養殖業に深刻な被害を与え、経済的損失を引き起こすだけでなく、ヒトインフルエンザの大流行の「好機」にもなる。インフルエンザの蔓延を抑制するためには、中間宿主と野鳥、中間宿主、中間宿主と人間との接触面での対策が必要です。読者の大多数にとって、インフルエンザワクチンを接種し、生きた家禽や野鳥との直接接触を避けることが最も重要な予防策です。

参考文献

[1] https://www.cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm

[2] Long, JS, Mistry, B., Haslam, SM et al.インフルエンザ A ウイルスの種特異性の宿主およびウイルス決定因子。ネイチャーレビューマイクロバイオール17、67–81（2019）。 https://doi.org/10.1038/s41579-018-0115-z

[3] Nelli、RK、Kuchipudi、SV、White、GA 他。豚におけるヒト型および鳥型シアリン酸インフルエンザ受容体の分布の比較。 BMC獣医研究6、4（2010）。 https://doi.org/10.1186/1746-6148-6-4

[4] Kuchipudi、Suresh V. 他。 「シアル酸受容体：人獣共通感染症ウイルス流出の謎を解く鍵」ウイルス 13 (2021): n.ページ。

[5] Long, JS, Mistry, B., Haslam, SM et al.インフルエンザ A ウイルスの種特異性の宿主およびウイルス決定因子。ネイチャーレビューマイクロバイオール17、67–81（2019）。 https://doi.org/10.1038/s41579-018-0115-z。

[6] Long, JS, Mistry, B., Haslam, SM et al.インフルエンザ A ウイルスの種特異性の宿主およびウイルス決定因子。ネイチャーレビューマイクロバイオール17、67–81（2019）。 https://doi.org/10.1038/s41579-018-0115-z。

制作：中国科学普及協会

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