うつ病に効く良い薬を発明するために、研究者たちは長い間頭を悩ませてきました。

最近、国家衛生健康委員会弁公室は「うつ病予防・治療のための特色あるサービス探究業務計画」を発表し、全人口のメンタルヘルスに配慮し、うつ病予防・治療業務を支援し、参加する社会雰囲気を醸成しようとしている。

人類は長い間うつ病に悩まされており、科学者たちはうつ病の症状を和らげる薬の開発に懸命に取り組んできました。 1980年代になってようやく「プロザック」と呼ばれる抗うつ薬が発売され、うつ病患者が初めて救済されることになった。その誕生のためには、どのようなボトルネックを乗り越えなければならないのでしょうか?どのような失敗に遭遇しましたか?この小さな錠剤を発明するために、研究者たちはどれだけの不運を経験し、どれだけの折れた歯を食いしばらなければならなかったのでしょうか?

著者 |ジ・ジ

精神医学の発展の過程で、いくつかの発見は極めて重要であり、精神医学の様相を根本的に変えさえしました。たとえば、フロイトの精神分析。ウーゴ・チェルレッティは電気けいれん療法（ECT）を発明しました。ジョン・ケイドはリチウム塩の精神科薬としての応用価値などを発見しました。これらの画期的な発見の中でも、有名なプロザックは間違いなく確固たる地位を占めています。

フルオキセチンを主成分とするプロザックは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI) クラスで初めて市場に成功した抗うつ薬です。その薬剤形態はフルオキセチン塩酸塩です。

図1. フルオキセチン塩酸塩の化学構造

フルオキセチンは1972年にイーライリリー社によって発見され、1987年に米国FDAによってうつ病の治療薬として承認され、当時うつ病に苦しんでいた患者に希望をもたらしました。 SSRI系抗うつ薬が次々と発売されたのもフルオキセチンからでした。これらはうつ病の薬物治療に新たな章を開き、最も広く使用される処方抗うつ薬となりました。 30年が静かに過ぎ、新たなメカニズムと新たなターゲットに基づいた抗うつ薬が次々と市場に投入されてきました。しかし、フルオキセチンは臨床現場で今でも非常によく使用されています。これは世界保健機関によってリストされている必須医薬品の一つであり、基本的な保健システムに欠かせない重要な医薬品です[1]。

抗うつ薬の研究の起源は、1950 年代の先駆者であるネイサン S. クラインの研究にまで遡ります。クライン氏はニューヨーク州ロックランド郡のロックランド病院の研究ディレクターを務めていた。当時、結核が蔓延しており、臨床医は患者の治療に抗結核薬を使用していましたが、偶然、そのような薬が患者に不思議な心理的効果をもたらし、患者に「異常な」幸福感を与える可能性があることを発見しました。この報告はクライン氏の注目を集め、彼はうつ病治療薬に関する独自の研究を始めた。彼は、1957年のアメリカ精神医学会年次総会[2]で精神分析医モーティマー・オストウと共同でこのテーマに関する報告書を発表し、当時の学界で認められました。薬物治療がうつ病患者にも希望をもたらす可能性があると人々は信じ始めました。こうして、新しい種類の薬、抗うつ薬が誕生しました。

初期の抗うつ薬は主に三環系抗うつ薬（TCA）でした。このタイプの薬はもともと抗結核薬を改良したものです。その中心構造は、両側にベンゼン環を持つ 7 員複素環です。シナプス前膜によるノルエピネフリン（NA）とセロトニン（5-HT）の再取り込みを阻害し、シナプス間隙における両者の濃度を高め、対応する受容体に作用する時間を延長することで、抗うつ効果を発揮します。

代表的な三環系薬剤としては、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリンなどがあります（図 2）。中でもアミトリプチリンは不眠症を伴ううつ病患者に優れた効果を発揮します。イミプラミンは内因性うつ病や更年期うつ病の患者には最適ですが、精神病のうつ症状に対する効果は低いです。クロミプラミンは強迫性障害の治療における第一選択薬であり、米国 FDA によって強迫性障害の治療薬として承認された薬の 1 つでもあります。ドキセピンは様々な不安やうつ病に優れた効果を発揮する[3]。

図2. 一般的な三環系抗うつ薬（TCA）

三環系薬剤には抗うつ効果があることが示されていますが、明らかな毒性の副作用もあります。例えば、治療安全域が狭く、心臓毒性が強く、抗コリン作用（口渇、便秘、かすみ目、眠気、体重増加などとして現れる）、起立性低血圧を引き起こす可能性があります。そのため、科学者たちは毒性の副作用が少なく、効果の高い薬の開発に取り組んできました。

生理学の発展は新たな方向性を示しています。医薬品の開発は生理学研究の推進と切り離せないものです。うつ病患者の剖検サンプルの初期分析で、科学者らは、自殺したうつ病患者の後脳におけるセロトニン（5-HT）とその代謝物である5-ヒドロキシインドール酢酸（5-HIAA）のレベルが、突然死した患者や心筋梗塞を起こした患者のレベルよりもはるかに低いことを発見した[4、5]。これは、人体内の 5-HT レベルがうつ病に関係している可能性があることを意味しますか?

1969年に出版された「神経組織の構造と機能、第3巻：生化学と疾患」という本には、当時の中枢神経系生理学の「最新」の知識が詳述され[6]、人体における5-HTの合成、貯蔵、放出、分解、再取り込みのプロセスが詳しく説明されており、神経伝達物質としての5-HTの基準を満たしていました。同時に、NA と同様に、5-HT もうつ病の病理と密接に関連していることを示す薬理学的証拠もあります。これに触発されて、科学者たちは、5-HTの再取り込みを特異的に阻害することでうつ症状を改善することを期待して、毒性の低いモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤を探し始めました。

現在、セロトニンとしても知られる 5-ヒドロキシトリプタミン (5-HT) はモノアミン神経伝達物質であることがわかっています。このファミリーに属する他の神経伝達物質には、ドーパミン (DA)、ノルエピネフリン (NE または NA) などがあります。これらの神経伝達物質はニューロンで合成され、神経信号の伝達を媒介するため、人間の感情の調節にも関係しています。

生物学分野の発展に伴い、現代の新薬設計は、効果的なリード化合物を設計および合成するための強力なコンピューター支援機能の助けを借りて、すでに決定されたターゲットに基づいて行われることが多くなりました。 1960 年代、当時の生理学的能力は限られていたものの、科学者たちはうつ病患者の剖検サンプルの分析から 5-HT レベルとうつ病の関係を鋭く観察し、「選択的再取り込み阻害剤」という概念を開拓しました。これは当時としては実に注目すべき成果でした。

再取り込み阻害剤とは何ですか?

5-HT はシナプス前ニューロンで合成され、シナプス間隙に放出され、シナプス後ニューロン上の受容体ファミリーに結合し、神経信号の伝達を媒介します。このプロセスの間、シナプス前ニューロンの再取り込みポンプは遊離 5-HT の一部を再取り込み、その結果 5-HT 濃度が低下します。

SSRI は再取り込みポンプを阻害することで作用し、シナプス間隙における 5-HT の濃度を高めます。同様の作用機序を持つ三環系抗うつ薬は、シナプス前膜による NA と 5-HT の再取り込みを同時に阻害することができ、選択的ではありません。一方、フルオキセチンは 5-HT の再取り込みのみを選択的に阻害し、ドーパミンやノルエピネフリンの生理学的効果には影響を及ぼさないため、これがフルオキセチンの利点の 1 つです。

図3. 5-HTとSSRIの作用機序[7]

不十分な構造変更 1970 年、イーライリリー社の医薬品化学者ブライアン・モロイと薬理学者ロバート・ラスバーンは、三環系抗うつ薬 (TCA) の治療効果を維持しながら、TCA の心臓毒性と抗コリン作用を克服する新しいタイプの抗うつ薬の開発に協力し始めました。 TCA に関する初期の研究に基づき、研究者らはマウスの薬物誘発性低体温モデルを使用して薬剤をスクリーニングし、ジフェンヒドラミンやその他の抗ヒスタミン薬も TCA と同じ効果を達成することを発見しました。スウェーデンのヨーテボリ大学のアルヴィド・カールソンとその同僚は、ジフェンヒドラミンがヒスタミン受容体に拮抗するだけでなく、モノアミンの取り込みも阻害することを観察し、うつ病の治療に効果がある可能性があることを示唆している[8]。

上記の発見に基づいて、モロイはジフェンヒドラミンの構造を修正および最適化し、多くの類似体を合成しました。最初の改良では、N-メチルエチルアミンを含む側鎖は変更せず、ジフェンヒドラミンのN,N-ジメチル-2-(ジフェニルメトキシ)-エチルアミン構造をフェノキシアニリンコアに進化させ、一連の3-フェノキシフェニルプロピルアミン化合物を設計および合成し、ラスバン研究室でこれらの新しく合成された分子の薬理試験を実施しました。彼らは、LY94939という化合物（ニソキセチンとも呼ばれ、中国語では「ニソキセチン」と訳される）がTCA抗うつ薬と同じ作用を持つことを発見した。その後の試験管内標的活性試験では、ニソキセチンはデシプラミンと同様にノルエピネフリンの再取り込みを阻害する効果があるが、セロトニン（5-HT）とドーパミン（DA）の再取り込みに対する阻害効果ははるかに弱いことが示された[9、10]。そのため、科学者たちは5-HTを阻害できる薬物分子を探し続け、見つけようとしています。

しかし、そのような探査は好まれず、多くの方面から障害に遭遇しました。たとえば、中枢神経系研究の学術専門家は、四半期ごとにイーライリリー社を訪問した際、モノアミン取り込みの選択的阻害剤を追求するという考えを断念するようアドバイスしました。当時の他の科学者は、5-HTの再取り込みを強化することはうつ病の治療に失敗するだけでなく、実際にうつ病を引き起こす可能性があると考えていたからです。しかし研究チームは諦めなかった。イーライリリー社のCNS（中枢神経系）研究委員会の顧問であるスレーター氏の支援のおかげで、最終的にプロジェクトは中断されずに済みました。

フルオキセチン: 微妙な違い 私たちが知っておくべき事実の 1 つは、医薬化学は非常に繊細な問題であるということです。たとえわずかな構造上の違いがあったとしても、2 つの分子の効能は大きく異なる可能性があります。このプロジェクトでは、構造の微妙な変化によって、異なる神経伝達物質に対する分子の選択も変化しました。

1971年、フルオキセチンの誕生を推進したもう一人の重要人物、デビッド・T・ウォンが研究チームに加わりました。ウォンは中国の香港で生まれました。彼は当時有名な生化学者でした。彼は過去の科学的研究経験から、感情の調節における 5-HT の役割を熟知していました。彼の励ましを受けて、研究チームは50種類以上の化合物からなる2番目のバッチを設計・合成し、これら2つのバッチを再度スクリーニングして、5-HTの再取り込みを選択的に阻害できる分子を探しました。研究チームは、これら2つの化合物バッチのin vitro 5-HT、NA、およびDA再取り込み阻害活性を再テストし、化合物LY82816（フルオキセチンのシュウ酸塩形態）が5-HT再取り込みに対して非常に優れた選択性を示したことを発見しました[11]。

実際、フルオキセチンと同系列の化合物間の構造上の違いは非常に小さいです。下の図（図 4）は、このタイプの化合物の構造と活性の関係をまとめたものです。 3-フェノキシフェニルプロピルアミノ化合物の 2 つのベンゼン環が置換されていない場合、5-HT と NA に対する再取り込み阻害活性 (Ki) はそれぞれ 102nM と 200nM であることがわかります。フェノキシ基のパラ位にトリフルオロメチル基（フルオキセチン）を導入すると、5-HT再取り込み阻害活性は6倍（Ki=17nM）増加しました。それだけでなく、前述のように、フルオキセチンは強力な標的選択性も備えているため、フルオキセチンは 5-HT の再取り込みを阻害しますが、他の神経伝達物質の正常な機能には干渉しません。

図4. 修飾プロセス中の一連の化合物の構造活性相関

動物モデルの再構築。意外なことに、ニソキセチンとは異なり、フルオキセチンはマウスの薬物誘発性低体温モデルでは活性を示さなかった。この時期の抗うつ薬研究で一般的に使用されていた動物モデルは、初期の三環系抗うつ薬に基づいていたため、ノルエピネフリン (NA) の再取り込みを阻害する薬剤には特に適していたものの、フルオキセチンに対しては顕著な生体内活性を示さなかったことが判明しました。最優先事項として、研究者は生体内での 5-HT 再取り込み阻害モデルを確立する必要があります。

継続的な研究を経て、ウォン氏と他の科学者たちは、フルオキセチンの抗うつ作用を評価するための3つの新しいモデルを確立しました。これら 3 つの動物モデルは、マウスの強制水泳テスト、学習性無力モデル、および嗅球切除モデルです。 3 つのモデルすべてにおいて、フルオキセチンは良好な効果を示し、最終的に採用に至りました。それ以来、これら 3 つのモデルは広く使用されてきました。

臨床試験では紆余曲折を経て、1976年に動物での安全性実験がすべて完了した後、イーライリリー社はFDAに臨床研究申請書を提出し、フルオキセチンのヒトに対する最初の臨床試験研究を実施しました。フェーズ I 臨床試験は非常に順調に進み、フルオキセチンは良好な臨床安全性を示しました。まもなくフェーズ II 段階に移行し、うつ病患者の治療における有効性指標を模索する準備が整います。

当時、イーライリリー社は他にもっと進んだ候補薬を検討しており、精神医学の豊富な経験を持つ臨床研究者が不足していたため、フルオキセチンの第2相臨床試験は停滞していました。リソースが限られているため、第 II 相臨床試験は最初は比較的小規模でしか実施できません。しかし、また不幸が起こりました。この少人数のグループでは、フルオキセチンは効果がなかったのです。

これはプロジェクトチーム全体に大きな打撃を与えました。幸いなことに、分析の結果、研究チームは、この試験の失敗はボランティアの患者のタイプに起因する可能性があると考えた。これらの患者は、以前の治療で他の抗うつ薬療法に反応しなかったためである。皆が元気を取り戻し、別のうつ病患者グループで実験を再開し、最終的に良い結果を達成しました。

1981 年にフルオキセチンの第 3 相臨床試験が開始され、1983 年に無事完了しました。その結果、フルオキセチンは副作用が軽度でうつ病の治療に効果があることが示されました。これらの試験の臨床結果は、100 冊を超える 2 インチのバインダーにまとめられ、販売申請のために米国 FDA に提出されました。最初のヒトへの投与からすべての試験の完了と材料の提出まで7年以上かかりました[12]。

しかし、フルオキセチンと研究チームのテストはまだ終わっていなかった。

麻薬ラッシュとほぼ同時期の1982年、アストラ・ファーマシューティカルズ社はヨーロッパで初めてうつ病治療薬ジメリジンを発売した。偶然にも、ジメリジンは選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）でもある[13]。イーライリリー社は、SSRI を市場に初めて投入する機会を逃した。

しかし、ジメリジンが市場に投入されて間もなく、インフルエンザ様症候群など、まれな副作用を引き起こすことが明らかになりました。さらなる損失を避けるため、アストラゼネカはSSRIに関する研究をすべて直ちに中止した。これは間違いなくイーライ・リリーに一筋の希望を与えた。

1983 年 10 月、イーライリリーの研究開発チームの代表者は、フルオキセチンの臨床研究結果と販売承認の可能性を総合的に評価してもらいたいと考え、 FDA 諮問委員会と会談しました。 2年後の1985年10月、FDA諮問委員会が会合を開き、フルオキセチンの販売申請について議論しました。フルオキセチンがジメリジンによって引き起こされるのと同様のインフルエンザ様反応を引き起こす可能性について疑問を呈する者もいるが、諮問委員会のメンバーは、この2つには大きな構造上の違いがあり、この特定の副作用はジメリジンに特有である可能性があると考え、全員一致でうつ病の治療薬としてフルオキセチンの承認を勧告した。

研究チームが心配しながら待つ中、1987 年 12 月 29 日、FDA はついにフルオキセチン塩酸塩の販売を承認しました。 1988 年 1 月、イーライリリー社はうつ病の治療薬として、5-HT 再取り込み阻害剤フルオキセチンを「プロザック」という商標名で発売しました (図 4)。研究チームが長年耐えてきたプレッシャーと疑念は、この瞬間にようやく喜びに変わりました。

図 5. イーライリリー社は、5-HT 再取り込み阻害剤フルオキセチンをプロザックという商標名で発売しました。画像ソース: https://images.app.goo.gl/8Lmz3h34kAts7iYr9

フルオキセチンには明確な治療効果があり、副作用は軽度です。発売後、大変好評を博し、売上も年々増加しております。 1988年には世界売上高が1億ドルを超え、1992年には10億ドルを超え、中枢神経系医薬品として初めて年間売上高が10億ドルを超えた。 1999年の売上高は26億1,300万米ドルに達し、世界で6番目に売れている医薬品となった。フォーチュン誌はフルオキセチンを「世紀の医薬品」の一つに挙げた。 2001年に特許が失効した後、特許薬の売上は大幅に減少しましたが、フルオキセチンの処方箋の総数は影響を受けませんでした[14]。

フルオキセチンの成功は大手製薬会社に新たな方向性を与えた。 5-HT再取り込み阻害剤の開発には多くの企業が参加しました。資本注入と研究者の努力により、わずか数年のうちにパロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン、シタロプラムなどの一連の SSRI 抗うつ薬が市場に投入されました。それはうつ病に苦しむ人々に新たな希望をもたらします。

信仰だけ 最初に戻って、なぜプロザックの出現が精神医学の発展の方向を変えた出来事の一つなのでしょうか?優れた抗うつ効果に加え、さらに重要なことは、プロザックが精神障害に対する一般の理解をある程度変え、臨床的うつ病の概念を再定義し、精神医学の方向を心理療法から生物学的治療へと転換させたことです。

プロザックは非常に安全で、他の薬との相互作用のリスクがほとんどなかったため、以前は三環系抗うつ薬の処方に消極的だった医師たちが、症状が軽い患者の治療にこの薬を使い始めました。これにより、当時のうつ病に対する偏見がある程度解消され、より多くの人が自分の症状について声を上げることができるようになりました。したがって、プロザックは間違いなく精神医学の歴史において象徴的な薬となり、その地位は揺るぎないものである。

フルオキセチンの発売成功は、科学研究者にも貴重な経験をもたらしました。研究者たちは過去16年間にわたりさまざまなテストを実施してきたが、そのすべてのステップが極めて困難だった。彼らの成功体験は、その後の新薬の研究開発に非常に良い参考となりました。当初は適切な評価モデルが確立されていなかったため、フルオキセチンの動物体内試験（ヒトの体外試験）は無効でした。その後、同社は他の医薬品の開発を優先し、フルオキセチンの臨床研究を中止した。同時に、患者の選択が間違っていたため、臨床研究は失敗に終わりました。最終的に、類似薬の副作用により、同社は研究開発を中止することを決定した。研究者たちの粘り強い忍耐と真実への飽くなき追求がなかったら、フルオキセチンの研究はずっと前に終わっていたかもしれない。この精神は、多くの人が素早い成功と即時の利益を切望する今日では特に貴重です。

図 6. フルオキセチンの開発における 2 人の重要な科学者: Bryan B. Molloy と David T. Wong。画像出典: 左: https://www.invent.org/inductees/bryan-b-molloy;右: blogs.oregonstate.edu/)

科学の発展は継続的な蓄積のプロセスです。神経科学の先駆者たちが生理学的根拠と画期的な設計アイデアを提供し、研究チームは深い思考とたゆまぬ努力を通じてそのアイデアを検証しました。彼らは疑われ、嘲笑されても諦めず、ついに画期的な成果を成し遂げた。デビッド・T・ウォンは、30年後にフルオキセチンの開発を振り返った際に次のように述べています。

最終目標を達成するには、熱心な信者によってアイデアが着実に推進されることが不可欠です。

参考文献

[1] https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/93142/EML_18_eng.pdf;jsessionid=9633BBC4D3838AC972A59899C442C306?sequence=1

[2] ルーマー・H・P、サンダース・J・C、クライン・NS（1957）。精神活性化剤としてのイプロニアジドの臨床的および薬力学的評価。精神医学研究報告、8、129-141。

[3] フェイナーJP（1999）。抗うつ薬の作用機序。臨床精神医学ジャーナル、60補足4、4-13。

[4] ショー，DM、キャンプス，FE、エクレストン，EG（1967）。うつ病による自殺者の後脳における 5-ヒドロキシトリプタミン。英国精神医学ジャーナル：精神科学ジャーナル、113(505)、1407-1411。

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[8] モロイ、BB、ウォン、D.T.＆フラー、R.W.フルオキセチンの発見。製薬ニュース1、6-10（1994）。

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[11] ウォンDT、バイマスターFP、ホーンJS、モロイBB。ラット脳のシナプトソームへのセロトニンの取り込みに対する新しい選択的阻害剤：3-(p-トリフルオロメチルフェノキシ)。 N-メチル-3-フェニルプロピルアミン。 J薬理学療法研究1975;193(3):804-11

[12] ウォンDT、バイマスターFP、リードLR、スレルケルドPG。フルオキセチンと、神経受容体に対する親和性を持たない他の 2 つのセロトニン取り込み阻害剤。生化学薬理学。 1983;32(7):1287-1293.土井:10.1016/0006-2952(83)90284-8

[13] Bengtsson BO、Wiholm BE、Myrhed M、Wålinder J.スウェーデンにおける特別許可によるジメルジン治療中の有害事象。国際臨床精神薬理学。 1994;9(1):55-61.土井:10.1097/00004850-199400910-00009

[14] https://www.psychologytoday.com/us/blog/freud-fluoxetine/202003/the-story-prozac-landmark-drug-in-psychiatry