世界血友病デー |治療の進歩は明るい希望をもたらす

4月17日

世界血友病デー

世界血友病連盟は、世界血友病連盟の創設者であるカナダ人のフランク・シュナーベル氏の血友病患者に対する貢献を記念し、血友病に対する正しい理解を広く国民に喚起するため、1989年よりシュナーベル氏の誕生日である4月17日を「世界血友病デー」として制定しています。毎年この日、世界血友病連盟はイベントを開催します。今年の4月17日は第33回世界血友病デーです。例外なく、世界中の血友病患者はさまざまな方法でこの日を記念するでしょう。

血友病は最もよく知られている希少疾患の一つであり、現在のところ治療法はありません。しかし、科学者や医療専門家は、近年登場した抗体療法や遺伝子療法など、血友病を克服する方法を今も模索している。

血友病の治療はどのような進歩がありましたか?なぜ遺伝子治療に期待をかけるのでしょうか?

英国王室の「貴族病」

血友病は、血液凝固因子の遺伝的欠乏によって引き起こされる一群の出血性疾患です。小児期に自然発生的に、または軽度の外傷後に発生することが多く、凝固機能障害が起こります。出血は自然に止まりません。重症の場合は、より激しい運動の後に自然出血が起こる可能性があります。一般的には治癒不可能です。血友病の原因遺伝子はX染色体上にあり、X連鎖劣性遺伝病です。男性が血友病遺伝子を持っている場合、症状が現れます。女性が血友病遺伝子を 1 つだけ持ち、もう 1 つが正常である場合、血友病の症状は現れません。しかし、彼女が出産した男児は病気を発症するリスクが50％あり、女児は病気の原因となる遺伝子を持つ可能性が50％ある。

イギリスのヴィクトリア女王は、血友病遺伝子の保因者として最も有名です。彼女と夫は4人の息子と5人の娘を産んだ。末っ子のレオポルド王子は血友病患者だった。 1884年、30歳を少し過ぎた頃、彼は偶然滑って膝を負傷し、出血し、翌朝急逝した。 5人の王女は皆健康で美しかったが、次女のアリス王女と末娘のベアトリス王女も血友病遺伝子の保因者であった。彼らはヨーロッパの王族と結婚し、血友病はすぐにスペイン、ドイツ、ロシアに広がりました。王族の多くのメンバーが次々と亡くなり、血友病は「王室の病気」と呼ばれるようになりました。 （クリックして読んでください：ヨーロッパの王室の遺伝子はいかにして堕落したのか？「祖母」のヴィクトリア女王から始まる、逃れることのできない「血の呪い」！）

凝固因子欠乏症には4つのタイプがある

血友病は、欠乏している凝固因子の種類に応じて 2 つのタイプに分けられます。

（１）血友病A：血液凝固第VIII因子（FVIII）の欠乏によって引き起こされ、血友病Aとしても知られています。臨床診療では最も一般的な血友病であり、血友病患者数の約80％から85％を占め、一部の高発生地域ではさらに高い割合を占めています。

（２）血友病B：血液凝固因子IX（FIX）の欠乏によって引き起こされ、血友病Bとしても知られています。臨床的には血友病Aよりも一般的ではなく、血友病患者の約15％を占めています。

（３）血友病C：血液凝固因子XI（FXI）の欠乏によって引き起こされます。私の国では、FXI欠乏症は非常にまれです。

（4）後天性血友病（すなわち、後天性凝固因子欠乏症）：これは多くの場合、特定の凝固因子のレベルまたは活性の低下につながる、自分自身の因子によって引き起こされます。たとえば、後天性凝固因子 VIII 欠乏症は、多くの場合、個人による第 VIII 因子抗体の産生によって引き起こされ、凝固機能障害および後天性血友病につながります。

治療は大きく進歩した

現在まで、血友病を治す方法は存在しません。患者の凝固因子の活性レベルを高めることによってのみ、患者の症状を解消することができます。現在、血友病の治療には主に補充療法、予防療法、抗体療法、臨床試験が行われている遺伝子治療などがあります。

代替治療

出血後に血漿輸血や凝固因子などを投与することをいいます。現在、血友病の標準的な治療法は、生涯にわたる凝固因子補充療法の投与によって出血を抑制することです。補充因子は主に組み換え（遺伝子組み換え）または血漿由来（健康な献血者由来）であり、頻繁（週 3 回）の静脈内注入で投与されます。

予防と治療

血友病と診断されると、凝固因子の注入が行われ、出血が起こる前に凝固因子の注入が定期的に行われます。これを行う利点は、出血、関節の損傷、関節出血を効果的に回避できるため、さらなる関節機能障害を回避し、患者の正常な仕事、生活、勉強を確保できることです。予防治療は現在、国内外で強く推奨されている治療法です。

抗体療法

血友病Aは長い間、主に凝固因子補充療法で治療されてきましたが、週に複数回の静脈注射が必要です。血友病の治療中、患者の体内で抗凝固因子抗体（血友病インヒビターとも呼ばれる）が生成されます。これらの抗体は凝固因子を中和し、凝固因子の凝固機能を失わせます。患者の約 10% ～ 30% に凝固 FVIII インヒビターが発生すると報告されています。インヒビターの存在は、血友病A患者の死亡リスクを大幅に増加させます。

抗体療法は革新的な治療法です。治療用抗体エミシズマブの開発と販売の成功により、血友病の臨床治療のボトルネックが打破されました。エミシズマブは、活性化因子IXaと因子Xを架橋し、FVIIIの機能を回復させることができる改変されたヒト化二重特異性IgG4モノクローナル抗体です。 2017 年 11 月、米国食品医薬品局 (FDA) は、FVIII インヒビターを有する血友病 A の成人および小児患者の出血を予防または頻度を減らすための定期予防薬として、エミシズマブ (商品名: Hemlibra®) を承認しました。 2018年10月、FDAは、インヒビターを持たない血友病A患者の定期的な予防として、週1回（またはより少ない頻度）の皮下注射による投与を承認しました。つまり、現時点では、エミシズマブは、FVIIIインヒビターに起因する重症血友病Aの患者だけでなく、FVIIIインヒビターに起因しない血友病Aの患者にも予防治療に使用できる最初で唯一の薬剤です。

遺伝子治療

補充療法は血友病患者の生活の質と寿命を大幅に改善することができますが、次のような欠点があります。第一に、血友病を治癒することはできず、治療を受けても患者は依然として出血のリスクにさらされています。第二に、従来の凝固因子は半減期が短いため、頻繁に投与する必要があります。近年、凝固因子の半減期を延長する製剤が開発され、組換え凝固因子の投与頻度を減らすことが可能となったが、一定の限界もある。第三に、一部の患者は投薬中に凝固因子タンパク質に対する中和抗体を産生し、治療効果に影響を与えます。上記の状況は、既存の治療法には一定の欠陥があり、患者の生活の質に対するニーズを満たすことが難しいことを示しています。血友病遺伝子治療の出現は、患者とその家族に刺激的な展望をもたらします。

遺伝子治療とは、遺伝子導入技術によって、通常凝固因子をコードする外来遺伝子を患者の体内に導入し、治療レベルの凝固因子を発現させることで、血友病の根治という目標を達成することを指します。従来の治療法に比べ、専門性が高く、一度の投薬で生涯にわたる治療が可能な画期的な治療技術です。阻害抗体の生成を防ぐだけでなく、ウイルス汚染のリスクも軽減します。現在、血友病Aには根本的な治療法がないため、遺伝子治療がこの病気を治す唯一の方法です。

分子生物学技術の継続的な発展と遺伝子およびベクター研究の飛躍的進歩により、血友病の遺伝子治療は大きく進歩しました。現在、いくつかの血友病遺伝子治療製品が臨床試験中です。例: 2020 年 11 月、BioMarin は、血友病 A 遺伝子治療薬 ValRox が第 I / II 相臨床試験の結果を完了し、第 III 相臨床試験の中間結果を取得したと発表しました。近い将来、血友病患者の治療ニーズを満たす複数の製品が販売承認されるようになると信じています。

著者: Yaohuluwa Medical Biotechnology Popular Science Group