腫瘍免疫療法が初めて成功してから9年が経ちました。進歩は今どこにあるか？丨象に触れる

張宇医師が暴露した「がん治療の暗部」の話題は、いまだに渦巻いている。この期間中、多くの人々ががん治療における革新を支持する声を上げ、ガイドラインが臨床医の革新を抑制すべきではないと信じていました。

免疫療法は本当に癌を治せるのでしょうか？かつて、CAR-T療法の成功が歴史に記録され、輝かしく目を見張るものとなり、人類に無限の希望をもたらしました。研究者、臨床医、商業資本、メディア、患者はすべて、がん免疫療法の開発に引き込まれ、がん治療の巨大な市場に投資しており、その勢いは現在まで止まることはありません。

しかし、現在までCAR-T療法の適用は一部の血液腫瘍に限られており、ほんの少しでも「見通し」を実現するのは極めて困難だ。このプロセスには科学界の自己浄化が必要であり、自己浄化には時間がかかります。

著者 |カイカイ

この2日間、人々はかつて癌に苦しんだ少女の9周年を祝っています（図1）。

図 1 エミリーは現在、がんを患ってから 9 年になります。

この小さな女の子の名前はエミリー・ホワイトヘッドです。彼女の名前と癌との闘いの物語は、腫瘍学と癌研究の教科書の歴史に残るに値する。

エミリー・ホワイトヘッドさんは5歳のときにB細胞急性リンパ性白血病と診断されました。

これは小児に最も多く見られる白血病で、治癒率は 85 ～ 90% です。しかし、治療が難しく再発しやすい残りの10～15％の患者の状態はさらに厳しく、生存率は非常に低いです。

エミリーが患っているB-ALL白血病は治療が難しいタイプです。化学療法と骨髄移植を受けた後、彼女の白血病は再発し、治癒不可能な段階に達しました。

当時、フィラデルフィア病院は「CAR-T」と呼ばれる腫瘍治療法の臨床試験を開始したばかりで、エミリーは幸運にもこの実験的治療を受ける世界初の患者となった。

CAR-T療法（キメラ抗原受容体T細胞療法の略）は、比較的新しいタイプの癌免疫療法です。

この治療法では、患者自身の免疫システムからT細胞を抽出し、それを体外で培養して改変し、がん細胞を特異的に識別して攻撃できる特殊な分子をT細胞に装備する必要があります。改変された T 細胞は患者の体内に再注入され、そこで癌細胞に対する免疫反応によって癌細胞を排除します。

T細胞は攻撃的な免疫細胞なので、ある細胞を「敵」だと認識・判断すると、相手を攻撃します。

これは一体どんなシーンなのでしょうか？

図2はマウスの実験例[1]で、白い癌細胞が「敵」であり、赤と緑の細胞は2つの異なるT細胞グループです。赤いグループのT細胞は癌細胞の「敵」を認識できますが、緑のグループは認識できず、どちらが「敵」であるかを判断することは不可能です。

図2

つまり、赤色と緑色の T 細胞が癌細胞の塊の間を行ったり来たりしているのがわかります。そして、赤色の T 細胞だけが殺傷の役割を果たすことができます。赤色の T 細胞が白色の癌細胞の表面に留まり、それらを引き裂くと、白色の癌細胞の「悪者」は殺され、明るい青色の死の信号を発します。

図 2 では、がん細胞が死滅していることを示す青い点が見られます。図 3 の円でそれらをより詳しく見ることができます。

図3

緑色のT細胞は「敵」を認識できないので、ただ無駄に走り回るだけである。

CAR-T療法の鍵となるものの1つは、特別な「敵」検出器のように、がん細胞を具体的に識別できる分子を患者自身のT細胞に装備することだ。改変された T 細胞は人体の中を動き回ります。検出器が「敵」の癌細胞の表面から特定の信号を受信すると、T細胞が活性化され、攻撃を開始し、信号を運ぶ「敵」細胞を排除します。

図4はCAR-T細胞がマウスの癌細胞を殺す実際のビデオを示しています[2]。

図4

このうち白い細胞は急性Bリンパ性白血病（B-ALL）がん細胞の「敵」であり、緑色の細胞はこれらの「敵」を認識する能力を持つ改変CAR-T細胞であり、これらの細胞は腫瘍を治療し、がん細胞を殺すために使用される「薬」です。

図4の右側の拡大部分からは、緑色のCAR-T細胞が白いがん細胞の上にしばらく留まって破裂し、白いがん細胞がすぐに青色の死の信号を発し、まさに「薬が病気を治す」という状態になっていることがはっきりとわかります。

成功した後、腫瘍を殺すCAR-T細胞は、全滅させた「敵」から素早く離れ、次の「敵」へと突進します。 （詳細は「顕微鏡で免疫細胞とがん細胞の知恵と勇気の戦いを観察する | 象に触れる」をご覧ください）

CAR-T細胞は非常に致死的ですよね？

これらの小さな警備員は非常に致命的であるからこそ、彼らに「敵」の識別装置を装備させる際には細心の注意を払わなければならない。なぜなら、結局のところ、癌細胞は善玉細胞から変化したものだからである。識別があまり正確でない場合、T 細胞ガードは善玉細胞も無差別に殺し、800 個の敵を殺し、3,000 個の仲間を負傷させることになり、厄介なことになります...

現在、CAR-T療法はいくつかの血液腫瘍に効果があり、小児急性リンパ性白血病および成人リンパ腫の治療薬としてFDAに承認されています。

CAR-T療法の臨床応用の成功について言及しなければならない重要な点の1つは、その年の臨床試験段階でこの療法が初めて成功したことです。フィラデルフィア病院のカール・ジューン医師が少女エミリーを治癒したのです。

再発したB-ALLがCAR-T療法の臨床試験の適格基準を満たしていたため、エミリーはこの治療を受ける最初の子供となりました。彼女のT細胞は医療チームによって抽出され、改変された後、彼女の体内に戻されました。

最初はすべて正常でしたが、4日後、エミリーは微熱が出始めました。翌日、彼女は高熱を出し、厳重な観察のために集中治療室に送られた。彼女はすぐに血圧の急激な低下と肺水腫の症状を発症し、人工呼吸器を装着しなければならなくなりました[3]。

エミリーの体調は悪化し、CAR-T療法を担当する医療チームは不意を突かれた。緊急血液検査の結果、エミリーの血液中にインターロイキン6（IL-6）と呼ばれる炎症因子が含まれていることが判明しました。発現レベルは正常レベルの1,000倍まで極めて高くなっていました。これは非常に憂慮すべき、致命的な炎症因子の嵐でした[4]。

T細胞はインターロイキン6を生成しないため、医療チームはこの突然の危機を予期しておらず、全く準備ができていなかった。ある時点でエミリーの命が危険にさらされました。

幸運なことに、カール・ジューンという主治医がいました。彼の娘は関節リウマチを患っており、トシリズマブと呼ばれる薬の定期的な注射が必要だった。トシリズマブは、細胞表面のインターロイキン6の受容体タンパク質（IL-6R）を標的とし、細胞内でこの炎症因子によって引き起こされる一連の活動を阻害し、関連する免疫反応を阻害するヒト化モノクローナル抗体です。この薬は、活動性関節リウマチの治療薬として FDA に承認され、その後、多関節型若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、およびその他の免疫疾患の治療薬としても承認されました。そこでカール・ジューン博士は、インターロイキン6の活性を阻害できる薬があることを偶然知ったのです。

もう一つの幸運なことは、当時、たまたま病院にトシリズマブがあったので、エミリーはすぐに使用できたことです（そうでなければ、さらに 2 日待たなければなりませんでした）。

エミリーさんの症状はほぼすぐに緩和され、血圧と呼吸は徐々に正常に戻ったと言われています - トシリズマブはエミリーさんの命を救い、CAR-T療法も救いました - エミリーさんは病気から生き延び、白血病は治癒し、CAR-T療法は成功しました！

エミリーさんの物語がメディアで広く報道されるにつれ、CAR-T療法も注目を集めるようになりました。当時は、複数の製薬会社が1位を目指して熾烈な戦いを繰り広げており、観客も大興奮でした！その後、ノバルティス社のキムリアが先陣を切り、2017年8月にFDAに承認された初のCAR-T療法となった。カイトのイエスカルタもすぐ後に続き、2017年10月に承認された。

2021年5月現在、エミリーは16歳で、9年間がんに罹患することなく生きており、彼女の名前を冠した財団が設立され、がんの研究と治療のための資金を集めています[5]。

CAR-T 療法はなぜ致命的となる可能性のある炎症性サイトカインストームを引き起こすのでしょうか?

科学者たちはマウスを使った研究を通じて、CAR-T細胞が体内のマクロファージ（別の種類の免疫細胞）を直接的または間接的に活性化し、その結果大量の炎症因子の放出を引き起こす可能性があることを発見しました[6-8]。

もしカール・ジューン氏とそのチームがトシリズマブを間に合うように発見し、エミリーを炎症因子の嵐から救っていなければ、CAR-T実験療法は多くの紆余曲折を経験していたかもしれない。

2017年8月、トシリズマブはCAR-T療法によって引き起こされる炎症性サイトカインストームの治療薬としてFDAの承認を受けました。

では、CAR-T療法はどのように機能するのでしょうか?

ハーバード大学医学部のダナファーバーがんセンターにおけるCAR-T療法は、参考までに大まかに次のとおりです[9]。

1. 評価: 患者は一連の検査とスクリーニングを受け、CAR-T 細胞療法が患者に適しているかどうかを判断します。

2. T 細胞を採取する：アフェレーシス（体内から血液を抜き取り、血液中の T 細胞を採取し、残りの血液を患者に戻す）により患者自身の T 細胞を採取します。

3. T 細胞を改変する: 患者の T 細胞を遺伝子工学の研究室に送り、がん細胞を特異的に認識できるキメラ抗原受容体 (CAR) を T 細胞に装備します。

4. 改変 T 細胞を増殖させる: これらの改変 CAR-T 細胞を研究室で培養し、数百万個に増殖させます。このプロセスには数週間かかることがあり、その後、増殖したCAR-T細胞は凍結され、患者を治療している病院またはセンターに送られます。

5. コンディショニング療法: CAR-T 細胞を注入するためのスペースを免疫系が確保できるように、患者は CAR-T 細胞を投与される前に化学療法を受ける場合があります。

6. CAR-T 細胞を患者に輸血します。これは輸血に似たプロセスであり、1 回限りの注入です。その後、患者は治療の効果、体調、副作用を観察するために数週間入院することがあります。

7. 回復：効果と副作用を評価するための回復期間は約 2 ～ 3 か月です。この期間中に合併症のために再入院が必要になることも珍しくありません。そのため、病院ではCAR-T細胞の注入後30日以内に患者が病院から車で2時間以内の場所に居住し、発熱や感染症、神経疾患の兆候がないか常時監視するために介護者が同伴することを義務付けている。

CAR-T 療法の複雑さを考えると、非常に高価で、施術者や医療環境に対する要件が非常に高いことが推測できます。

医学的に治癒できない患者にとって、CAR-T によって生存のチャンスが確かにあるのです。

ある人が複数のCAR-T臨床試験の結果をまとめたところ、治療を受けた369例のうち、再発したのはわずか79例だったことが判明しました。これは難治性再発白血病としては非常に高い成功率である[10]。

CAR-T治療後に再発した症例の多くは、がん細胞が自己調整し、T細胞が認識できる特別な「敵」信号を発しなくなったため、排除される運命から逃れ、白血病が再発したためである。

——がん細胞はこのようにしてCAR-​​Tに対する耐性を獲得しますが、これは他のがん細胞が特定の標的薬に対する耐性を獲得する仕組みと非常によく似ています。

いくつかのケースでは、患者のT細胞を採血で抽出し、培養して体外で形質転換した際に、散発性白血病の胚も（たとえ1つだけであっても）混入し[10]、T細胞と一緒に形質転換され、表面の「敵」のシグナルを隠してCAR-​​T細胞に認識されず、攻撃を逃れた。継続的な自己複製の後、火花は草原の火災に変化しました。

そのため、すでに非常に厳格なCAR-T製造技術は、体外で培養された改変T細胞への癌細胞の混入を避け、その後に生じる可能性のある薬剤耐性を回避するために、継続的に改善される必要がある。

CAR-T療法に対する耐性事例を通じて、がん細胞を「敵」と判断して攻撃を仕掛けるT細胞が認識できる「敵」シグナルがCAR-T療法にとって極めて重要であることが分かります。

改変されたT細胞は、実際には相手が癌細胞であるかどうかを分析することができません。彼らは信号があるかどうかしか区別できません。信号がある場合は、それを殺します。信号がなければ、そのまま放置されます。

通常の細胞もこのシグナル分子を持っているとしたら、T 細胞は全軍が全滅するまで無差別攻撃を開始し、戦いが続き、大きな毒性副作用を引き起こすことになります。

したがって、このシグナル分子の特異性は非常に重要です。

しかし、がん細胞は複雑な発癌過程を経て正常細胞から生成されるため、人体にとって、がん細胞は「敵」ではなく「自分自身」の一部なのです。そのため、がん細胞の表面にのみ存在し、正常細胞の表面に存在しない「敵」シグナル分子を見つけることは、実は非常に困難です。

現在、CAR-T 療法の臨床的成功は、B-ALL、B 細胞非ホジキンリンパ腫 (NHL)、びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBL)、B-ALL など、B 細胞から発生する腫瘍において主に見られます。これは、既存の技術によって改変されたT細胞がB細胞表面抗原CD19を特異的に認識できるため、がん細胞であろうと正常細胞であろうと患者の体内のすべてのB細胞を「敵」と判断し、一斉に排除することができるためです。

正常なB細胞を失っても人は生き続けることができ、大きな問題にはなりません。

正常な神経細胞、血管細胞、皮膚細胞などがなければ、かなりの痛みを伴うでしょう。これが、CAR-T が一部の血液腫瘍では成功しているものの、固形腫瘍ではまだ重要な進歩を遂げていない理由の 1 つです。

CAR-T療法の適用範囲を固形腫瘍の治療にまで拡大できるでしょうか?これには多くの研究作業が必要になります。

近年、CAR-T療法や免疫療​​法が大変人気を集めています。

CAR-T療法の成功により、免疫療法の将来性に気づく人が増えています。人間の免疫システムは実に広範囲かつ奥深いものです。 T 細胞に加えて、NK 細胞、マクロファージなど、潜在的な攻撃能力を持つ他の種類の免疫細胞が存在します。

これらの分野では、現在、多くの人々が、それらをどのようにがんと闘うために活用するかを研究しています。どうすれば治るのでしょうか？使えますか？使いやすいですか？使い方は？見通しは明るいが、道のりは険しい。待って見てみましょう。

しかし、満潮時には泥や砂が巻き上げられるのは避けられません。

例えば、2018年9月にNature誌に掲載されたこの記事[11]では、CAR-T/固形腫瘍というホットな話題を取り上げています。それはその話題の人気に乗って大成功を収めた。この論文はNatureに掲載されただけでなく、NatureやNEJMからもコメントや推薦を受け、一時期大変人気となりました。

すぐに大量のデータの再利用があったことが発覚し、論文は撤回され、スキャンダルとなった。

科学界の自浄作用のおかげです。

しかし、科学界の自浄作用が効果を発揮するには、ある程度の時間がかかることが多い。それまでは、文学を読むときは慎重に、ニュースを読むときは識別力を持ってください。

参考文献

[1] Milo, I.、Bedora-Faure, M.、Garcia, Z.、Thibaut, R.、Périé, L.、Shakhar, G.、... & Bousso, P. (2018)。免疫システムは腫瘍内の遺伝的異質性を大幅に制限します。サイエンス免疫学、3(29)。

[2] Cazaux, M.、Grandjean, CL、Lemaitre, F.、Garcia, Z.、Beck, RJ、Milo, I.、... & Bousso, P. (2019)。生体内での CAR T 細胞活性の単一細胞イメージングにより、広範な機能的および解剖学的異質性が明らかになりました。実験医学ジャーナル、216(5)、1038-1049。

[6] ルーニー、C.、ザウアー、T.（2018）。サイトカイン放出症候群のモデル化。ネイチャーメディシン、24(6)、705-706。

[7] Giavridis, T.、van der Stegen, SJ、Eyquem, J.、Hamieh, M.、Piersigilli, A.、および Sadelain, M. (2018)。 CAR T 細胞誘発性サイトカイン放出症候群はマクロファージによって媒介され、IL-1 阻害によって軽減されます。ネイチャーメディシン、24(6)、731-738。

[8] Norelli, M.、Camisa, B.、Barbiera, G.、Falcone, L.、Purevdorj, A.、Genua, M.、... & Bondanza, A. (2018)。単球由来の IL-1 と IL-6 は、CAR T 細胞によるサイトカイン放出症候群と神経毒性に個別に必要とされます。ネイチャーメディシン、24(6)、739-748。

[10] Ruella, M.、Xu, J.、Barrett, DM、Fraietta, JA、Reich, TJ、Ambrose, DE、... & Melenhorst, JJ (2018)。単一の白血病 B 細胞の形質導入によるキメラ抗原受容体 T 細胞療法に対する耐性の誘導。ネイチャーメディシン24(10)、1499-1503。

[11] サマハ、H.、ピニャータ、A.、フーセク、K.、レン、J.、ラム、FW、ストッシ、F.、... & アーメド、N. (2018)。ホーミングシステムは治療用 T 細胞を脳腫瘍に標的とします。ネイチャー、561(7723)、331-337。

出典

[1] Milo, I.、Bedora-Faure, M.、Garcia, Z.、Thibaut, R.、Périé, L.、Shakhar, G.、... & Bousso, P. (2018)。免疫システムは腫瘍内の遺伝的異質性を大幅に制限します。サイエンス免疫学、3(29)。

[3] https://www.ascopost.com/issues/january-25-2018/against-all-odds/

[4] https://www.thedailybeast.com/todays-aggressive-anti-cancer-therapies-wouldnt-exist-without-jesse-gelsinger

[5] https://emilywhiteheadfoundation.org/

[9] https://www.dana-farber.org/cular-therapies-program/car-t-cell-therapy/faq-about-car-t-cell-therapy/