緊急時の対応を心待ちにしている皆さん、「古い薬の新しい使い方」をご存知ですか？

著者: 中国科学院上海薬物研究所

この記事はサイエンスアカデミー公式アカウント（ID: kexuedayuan）から引用したものです。

——

2020年の新年の初めに、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の流行が全国に広がりました。この時点で、私たちは厳しい現実に直面しなければなりません。科学者らは新型コロナウイルスの全ゲノム配列を解読し、迅速な検出キットを開発しているが、現時点では新型コロナウイルスに対する特効薬はなく、新薬が研究室での研究開発から市場に出るまでに10年ほどかかることも珍しくない。そのため、多くの科学者が「古い薬の新たな用途」に注目するようになりました。 「古い薬の新たな用途」とは具体的に何を意味するのでしょうか。そして、この戦略は本当に効果があるのでしょうか。 （注：この記事で言及されている薬物は、具体的には低分子化学薬品を指します）

「古いボトルに新しいワインを入れる」ことで医薬品開発を加速

新薬発見研究において、今日まで受け継がれている有名な格言があります。「新薬を発見する最良の方法は、古い薬から始めることである」これは、新薬を発見する最良の方法は古い薬から始まる、つまり「古い薬の新しい用途」という意味です。これは、1988 年にノーベル生理学・医学賞を受賞したスコットランドの薬理学者、ジェームズ・ブラックによって提唱されました。

「旧薬」とはすでに市販されているか臨床試験中の薬を指し、「新用途」とは新たな適応症を持ち、疾患の治療に使用される薬を指します[1]。ジェームズ・ブレイクが開発した 2 つの有名な薬、非選択的ベータ受容体拮抗薬プロプラノロール (商品名「インデラル」) と、最初のヒスタミン H2 受容体拮抗薬シメチジンも、「古い薬の新しい用途」の典型的な例です。プロプラノロールは、冠状動脈疾患や高血圧の治療に用いられる古典的な薬剤であり、最近では骨粗鬆症や黒色腫の治療にも有効であることがわかっています[2]。シメチジンは消化性潰瘍の治療における画期的な薬であり、最近では慢性閉塞性肺疾患やHIV感染症などの治療にも使用されています[3]。

図1: ジェームズ・ブラックが発見した2つの有名な薬

周知のとおり、新薬の研究開発サイクルは長く、投資額は膨大で、リスクも高いです。それは常に「ゆっくりとした作業と細かい作業」と「一歩間違えば完全な失敗につながる」ことが求められる仕事でした。特定の疾患に対する新薬の発見は、化学小分子医薬品を例にとると、in vitro 細胞モデルで活性リード化合物を得ることから最終的な臨床応用に至るまで、多段階の活性と効能の評価、標的と作用機序の探索、毒性と安全性の評価、代謝性能の評価など、困難でリスクの高い道のりを経る必要があります。多くの試験に合格した旧薬は、少なくとも薬物の安全性評価と代謝の基本要件を迅速に満たすことができるため、新薬発見のプロセスを加速することが期待されます。

「旧薬の新用途」の開発の歴史を遡ると、臨床応用における偶然の発見が多くの成功例につながり、一部の旧薬は「第二の成功」を達成しただけではありません。本稿では、アスピリンとサリドマイドを例に挙げて「旧薬」の直接的な「新用途」を紹介し、また抗真菌薬ネチフィン塩酸塩の「非抗生物質効果」抗菌開発を例に挙げて「旧薬」の間接的な「新用途」を紹介します。最後に、新型コロナウイルス肺炎に対する「古い薬の新たな用途」の候補戦略について簡単に説明します。

アスピリンの新たな使命

3000年以上前、古代エジプト最古の医学文書であるエーベルス・パピルスには、古代エジプト人が抗炎症および鎮痛の目的で柳の樹皮を使用していたことが記録されています。古代中国人は柳の薬効を非常に早くから発見しました。 『神農本草経』によれば、柳の根、樹皮、枝、葉はすべて薬として使用できる。痰を切って視力を良くする、熱を清めて解毒する、利尿を促して風を防ぐなどの効果があります。外用すると歯痛を治療できます。 1828年になって初めて、ドイツの薬剤師ジョセフ・ブフナーがヤナギの樹皮から有効成分サリシンを精製し、それがアスピリンの原型となった。数年にわたる研究の後、1899年にアセチルサリチル酸の発明特許申請が米国で承認され、ドイツのバイエル製薬工場がアスピリンという商品名でこの「魔法の薬」の正式な生産を開始しました。アスピリンは100年以上もの間、解熱剤や鎮痛剤として使用されており、まさに100年以上の歴史を持つ薬です。

臨床研究が継続的に深まるにつれて、アスピリンの多くの新たな機能と効果が徐々に発見されてきました。心血管疾患の予防と治療におけるアスピリンの役割について話す必要があります。 「中国心血管疾患予防ガイドライン（2017年）」では、アスピリンが心血管疾患の一次予防および二次予防の基本薬として挙げられています。低用量アスピリンは血小板シクロオキシゲナーゼをアセチル化し、血小板のトロンボキサンA2産生を阻害し、血小板凝集を阻害して血栓症を予防します[4]。近年、アスピリンが癌の予防や治療に効果があるという報告があります。例えば、米国のメイヨークリニックの研究者らは、アスピリンを服用した人は胆管がんを発症するリスクが大幅に低下することを発見した[5]。しかし、アスピリンの抗腫瘍メカニズムはまだ不明であり、さらなる研究が必要です。

図2: アスピリンは偶然に柳の樹皮から発見された

「古い薬の新たな用途」におけるアスピリンの成果は励みになる。研究によると、アスピリンはアルツハイマー病を予防し、血糖値を下げ、脳血栓症、月経困難症、関節リウマチを治療し、糖尿病性網膜症を予防および治療する効果があることもわかっています。しかし、アスピリンは万能の「魔法の薬」ではありません。治療する病気が異なれば、投与量や治療方針も大きく異なります。さらに、「人の好みは人によって異なる」という古い諺にあるように、アスピリンはすべての人に適しているわけではありません[6]。

サリドマイドの復活

「サリドマイド」という商標名で販売されている悪名高いキラル薬物サリドマイドも、古い薬物が新しい方法で使用されている典型的な例です。 1950 年代、サリドマイドは十分な臨床安全性の証拠がないまま、主に妊娠中の吐き気や嘔吐の治療を目的とした鎮痛剤および制吐剤として発売されました。しかし、わずか数年で、サリドマイドの使用により、世界中で何万もの新生児にフォコメリアの症例が発生しました[7]。 1960 年の研究により、キラル化合物であるサリドマイドは R 配置では妊娠反応を阻害する作用があるのに対し、S 配置では妊婦に流産を引き起こし、新生児に催奇形性さえあることが判明しました。サリドマイドは1963年に正式に市場から撤去され、「アザラシの胎児事件」は医学史上の悲劇となった。

図3: フォコメリアとサリドマイドを患う子供たち

「道が曲がると、突然、小川にかかる橋が現れます。」しかし、偶然にも、サリドマイドは「復活」した。らい性結節性紅斑（ENL）は、激しい持続的な痛みを伴う急性炎症性疾患です。 1964年、マルセイユ大学病院は、持続的な不眠症に悩む結節性紅斑性ハンセン病の患者を入院させました。医師は鎮静効果があることを期待して患者にサリドマイドを投与した。その結果、サリドマイドがハンセン病結節性紅斑患者の皮膚症状を効果的に緩和できることが予想外に発見されました。研究者らがサリドマイドが腫瘍壊死因子を阻害することで抗炎症効果を発揮できることを発見したのは 1991 年になってからでした。 1994年に、血管新生を阻害し、抗腫瘍効果があることが発見されました。 1998 年、サリドマイドは悪性血液腫瘍である多発性骨髄腫の治療薬として FDA により承認されました。

今日、サリドマイドは免疫、抗炎症、抗血管新生などの薬理作用により再び人々の注目を集めています。悪名高い「サリドマイド」から新しい抗がん剤に至るまで、サリドマイドは人類の医薬品研究開発の歴史の縮図となっています。

「スーパーバクテリア」の宿敵は「古い薬」の末裔かもしれない

ハイスループット薬物スクリーニングとオミックス技術の発展により、「古い薬物の新しい用途」は徐々に「偶然の」発見のジレンマから抜け出し、「標的を絞った」発見の高速道路に向かって進んでいます。

それぞれの薬物ターゲット（体内で薬理学的機能を持ち、薬物によって作用できる生体高分子、生物学的経路、疾患表現型など）について、満足のいく活性を持つ小さな化学分子を探すプロセスは、精巧な錠前に直面し、それにぴったり合う同様に精巧な鍵を見つける必要があるようなものです。新しいターゲットには、このような活性な小さな化学分子が欠けていることが多く、新しいターゲットまたは表現型に基づいて古い薬物ライブラリをスクリーニングすると、このような「鍵」の発見が加速され、新しいターゲットへの介入や生物学的機能の研究を実現できます。さらに、古い薬をベースにした最適化により、リード化合物の発見、リード化合物の最適化、さらには候補薬の前臨床研究サイクルを大幅に短縮することができます。同時に、明確な薬物動態特性と安全性パラメータに基づいて、臨床研究の失敗のリスクを効果的に低減できます。

抗生物質の長期にわたる臨床使用、さらには乱用により、世界中で細菌耐性の問題が継続的に悪化しています。 「スーパーバクテリア」の出現は人類に警鐘を鳴らしている。一部の研究では、「スーパーバグ」感染症に対抗する効果的な戦略がなければ、2050年までに1500万人が死亡すると予測されている。さらに懸念されるのは、新しい抗生物質の研究開発と応用が遅れており、人類は現在利用可能な抗生物質がすべて無効になる「ポスト抗生物質時代」に突入するリスクに直面していることだ。しかし、「スーパー細菌」は「古い薬」の子孫によって倒される可能性があるという希望がある。

黄色ブドウ球菌は致命的な感染症を引き起こす可能性があります。分泌される金色の色素は、黄色ブドウ球菌の「鎧」と呼ばれ、感染や病原性を引き起こす能力を決定する重要な要素です。中国科学院と大学の科学者らが協力し、数千の古い薬物分子からなる化学小分子ライブラリーの表現型スクリーニングを実施した。彼らは、古い抗真菌薬「ナフチフィン塩酸塩」がデヒドロスクアレンデサチュラーゼ（CrtN）の機能を競合的に阻害し、黄金の「鎧」の合成を阻害し、実験マウスにおける臨床的に分離されたメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）（Mu50やUSA300 / USA400などの「スーパーバクテリア」など）の感染と病原性を効果的に阻害する能力があることを発見しました[8]。 「病原菌の感染力を低下させる」というこの抗菌戦略は、「細菌を殺す」という古典的な抗生物質の方法とはまったく異なります。人間の微生物の保護を最大限に高めることができ、殺菌治療によって引き起こされる広範囲の薬剤耐性の問題も解決できる可能性があります。これを基に、ナフチフィンの化学構造に基づいて複数回の合成最適化が行われ、抗黄色ブドウ球菌感染症に対するより優れた候補薬物分子を得ることに成功しました。現在、徹底的な前臨床研究が行われています。

図4: 旧薬である塩酸ナフチフィンは、従来の抗生物質とは異なる抗菌感染症に対する新しい作用機序を持っています。

新型コロナウイルスと戦うための薬はどこにあるのでしょうか？

今回の新型コロナウイルス肺炎の流行では、「古い薬の新しい用途」も重要な役割を果たしている。

（１）特別な治療法はないのでしょうか？既存の抗ウイルス薬から治療薬を見つけることが最も早い戦略

この流行を引き起こしているSARS-CoV-2は、人間に感染する可能性のある7番目のコロナウイルスです。大規模な流行を引き起こした最もよく知られたコロナウイルスの2つは、SARSとMERSです。 SARS-CoV-2およびこれらのウイルスはすべてベータコロナウイルスであり、現在のところ有効な抗SARS-CoV-2ウイルス治療法は確認されていない[9]。コロナウイルスの発症プロセスは、吸着 - 細胞への侵入 - 脱殻 - 遺伝子発現 - 核酸複製 - 組み立て - 放出から成り、図5に示すように、ほとんどのウイルスの発症プロセスと非常によく似ています。上記の発症リンクをターゲットにして、ウイルスをブロックまたは阻害できる薬剤が、新しいコロナウイルスに対して有効である可能性があります。

図5：コロナウイルスの発症プロセス[10]

現在市販されている抗ウイルス薬には、免疫グロブリンや多糖類など、ウイルスが細胞表面に吸着するのを防ぐ代表的な薬剤があります。アダマンタンなどウイルスの侵入を防ぐ代表的な薬剤。アシクロビルなどのウイルス核酸の複製を阻害する代表的な薬剤。ロピナビル/リトナビルなどのウイルスタンパク質の成熟を阻害する代表的な薬剤。ウイルスの放出を阻害する代表的な薬剤、例えばオセルタミビル（タミフル）など。インターフェロンなどの代表的な免疫調節剤。

コロナウイルスであるSARSとMERSの治療薬開発において、最も急速に進んでいる候補薬は現在、第II相/第III相臨床試験の段階にある。しかし、例えば、MERS に対するロピナビル/リトナビル、およびエボラウイルスに対するレムデシビルの研究では、動物において SARS および MERS に対してのみ良好な有効性が示されている。ロピナビル/リトナビルはHIVウイルスのプロテアーゼ阻害剤であり、2000年に米国でエイズ治療薬として承認されました。コロナウイルスのプロテアーゼはHIVウイルスのプロテアーゼと一定の類似点があり、HIVウイルスのプロテアーゼ阻害剤はコロナウイルスに対しても効果がある可能性があります。レムデシビルは、ウイルスRNAの複製を阻害するために使用されるRNAポリメラーゼ（RdRp）阻害剤であり、新型コロナウイルスのRdRpにも作用する可能性がある。

現在、第5版の診断・治療方針では、αインターフェロンネブライザー吸入、ロピナビル・リトナビル、リバビリンなどの抗ウイルス薬の試験的使用が推奨されています。武漢金銀潭病院は、流行の緊急事態において、武漢で新型コロナウイルスに感染した入院患者の治療にロピナビル/リトナビルとインターフェロンα2bの併用の有効性と安全性を調べるランダム化、オープン、プラセボ対照介入臨床試験を開始した。中国国家薬品監督管理局の医薬品評価センター（CDE）は、COVID-19の治療薬としてレムデシビルの臨床試験を迅速に受理し、承認した。

画像出典：中日友好病院公式サイト

（２）特定の薬物標的をターゲットとし、既存の薬物から候補となる新薬をスクリーニングし、「干し草の山から針を見つける」ことを実現する

新しいウイルスの研究は新薬開発のスピードを決定し、研究結果は日々更新されます。科学者らはSARS-CoV-2ウイルス粒子の分離に成功し、SARS-CoV-2が新型肺炎の病原体であることを証明し、その完全なゲノム配列情報を取得し、SARS-CoV-2ウイルス3CL加水分解酵素（Mpro）（タンパク質データバンク（PDB）コードは6LU7）の高解像度結晶構造を解明し、ワクチン開発と医薬品開発の候補ターゲットの構造情報を提供した。

さまざまな類似ウイルスのゲノム配列情報を比較して同一または類似する点を見つけ、仮想スクリーニング、酵素スクリーニング、細胞スクリーニングの方法を使用して、これらのターゲットに作用する既知の古い薬を見つけることで、新型コロナウイルスに対する潜在的に有効な新薬候補を迅速に見つけることができ、新薬開発の速度を大幅に短縮できます。

SARS-CoV-2に対する「古い薬の新たな用途」の研究の進展については、インターネット上で多くの報告がなされている。関連するホットな潜在的ターゲットとしては、RNAポリメラーゼ（RdRp）、Sタンパク質（スパイクタンパク質）、ACE2、3CL加水分解酵素（3CLpro）、パパイン様プロテアーゼ（PLpro）などが挙げられる[11]。関連報告によると、コロナウイルス複製複合体の活性を制御する鍵酵素Mproを標的としたコンピューター仮想スクリーニングとin vitro酵素阻害活性スクリーニングおよび評価により、既知の旧薬、活性天然物、伝統的な漢方薬からSARS-CoV-2に治療効果がある可能性のある30種類の小分子が発見された[12]。クロロキンリン酸、ファビピラビル、伝統的な漢方薬など、抗ウイルス作用を持つ市販薬が数多く発見されている[13]。李蘭娟教授のチームは、アルビドールとダルナビルがコロナウイルスを効果的に阻害できることを発見した[14]。しかし、これらの候補となる活性分子や成分については、さらなる科学的検証と臨床研究が必要です。

（３）SARS-CoV-2治療薬開発の課題

現在、臨床で使用されている抗ウイルス薬は、ある意味ウイルスの抑制剤に過ぎず、ウイルスを完全に排除することはできません。抗ウイルス薬の機能は、ウイルスの増殖を抑制し、宿主の免疫システムが働く時間を与え、ウイルスの侵入に抵抗し、損傷した組織を修復し、症状を緩和することです。ウイルス性疾患の治療に非常に特異性の高い薬剤はまだ不足しています。開発の難しさとは具体的に何でしょうか？

まず、ウイルスは増殖するために宿主細胞に依存しなければならず、ウイルスを排除すると人体にも副作用が生じます。第二に、プラス鎖RNAウイルスゲノムは複製エラー率が高く、複製時間が短く、相同および非相同組換えが多いため、ウイルスの突然変異率が高くなり、薬剤耐性が生じやすくなります。広域スペクトル抗RNAウイルス薬の開発が急務となっている。さらに、SARSは突然発生し、突然消滅したため、多くの研究開発作業が棚上げされました。こうした戦略的な医薬品の研究開発は粘り強く行わなければならず、科学者は流行が発生したときに時間を捉えて研究を行わなければならない。最後に、「古い薬が新しい方法で使用されている」一方で、生物学的高分子薬、ワクチン、抗体の開発が集中的に行われています。ウイルス感染にかかりやすい人にとっては、ワクチン接種が最善の方法です。治療用高分子生物学的製剤はより特異的であり、治療用抗体医薬品をできるだけ早く開発する必要がある。

人類とウイルスの戦いはこれからも続き、今後も新たなウイルスが出現することは間違いないですが、慌てたり恐れたりする必要はありません。麻疹、天然痘、インフルエンザなどの病気はかつて深刻な結果をもたらしましたが、人類の科学的知識と病気と闘う経験の蓄積により、これらの病気は効果的に制御されました。過去から未来を見つめると、「古い薬の新しい用途」は、人類とウイルスや他の病気との綱引きにおいて、きっと最も強力なサポートを提供してくれるでしょう。

参考文献:

[1] Nosengo N. 古い薬に新しい技を教えることはできますか？自然。 2016年; 534:314–316

[2] Cavalla D、Singal C. 薬剤救済のための遡及的臨床分析：新しい適応症または層別患者グループ向け。今日の薬物発見。 2012年; 17:104–109.

[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=シメチジン&term=&cntry=&state=&city=&dist=

[4] 中国心血管疾患予防ガイドライン（2017年）

[5] OTC医薬品選択および変換カタログデータベース、国家食品医薬品局

[6] Choi J、Ghoz HM、Peeraphatdit T、Baichoo E、Addissie BD、Harmsen WS、他。アスピリンの使用と胆管癌のリスク[J]。肝臓病学、2016年、64(3):785–96。

[7] 朱蘭サリドマイドの物語[J]。中国食品医薬品局、2019(09):110-113.

[8] Chen F、Di H、Wang Y、他。ジアポフィトエン不飽和化酵素を標的とした小分子が S. aureus の毒性を阻害します。ネイチャーケミカルバイオロジー、2016年、12(3):174-179。

[9] 新型コロナウイルス感染症による肺炎の診断と治療方針（試行版第5版）

[10] De Wit E、Van Doremalen N、Falzarano D、他。 SARSとMERS：新興コロナウイルスに関する最近の知見[J]。ネイチャーレビュー微生物学、2016、14(8):523-34。 https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.81。

[11] 抗コロナウイルス薬の世界的な研究開発パイプライン、Pharmaceutical Times、2020年2月6日

[12] 上海薬物研究所、中国科学院、上海科技大学の共同研究チームは、新型コロナウイルスに治療効果がある可能性がある古代の伝統的な中国薬のグループを発見したhttp://www.simm.ac.cn/xwzx/kydt/202001/t20200125_5494417.html。

[13] クロロキンリン酸、ファビピラビル、抗ウイルス成分が漢方薬に見つかる、北京デイリークライアント、2020年2月4日

[14] 李蘭娟チーム：「アビドールとダルナビルはコロナウイルスを効果的に抑制できる」、中国ニュースネットワーク、https://www.chinanews.com/gn/2020/02-04/9078596.shtml