小さな抗体はどのようにして私たちを守る役割を担うのでしょうか?

著者: 張玉毅 (中国科学院上海パスツール研究所)

この記事はサイエンスアカデミー公式アカウント（ID: kexuedayuan）から引用したものです。

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「COVID-19が治癒した患者に抗体が生成される」という話はよく耳にすると思いますが、抗体とは何なのか本当にご存知ですか？それはどのように私たちを守るのでしょうか?

画像出典: veer gallery

抗体はどこから来るのでしょうか?

抗体について紹介する前に、まずは人間の免疫システムについて見てみましょう。

人体の3つの主要な防御ラインの模式図

（画像出典：http://tushuo.jk51.com/）

人間の免疫システムは、3 つの主要な防御ラインで構成されています。最初の防御線は、表皮、鼻孔の鼻毛、口の粘膜などの皮膚と粘膜であり、ほとんどの異物をブロックして除去することができます。第二の防御線は、体液中の殺菌物質と食細胞です。殺菌物質は細菌の細胞壁を破壊して死滅させ、食細胞は人体に侵入したさまざまな病原体を貪食して排除します。

人体の第一防御線と第二防御線は生まれつきのものです。これらは、特定の病原体を標的としない自然で広範な防御力であるため、非特異的免疫または自然免疫と呼ばれます（私たちの体を都市に例えると、第一防衛線と第二防衛線は都市の壁と堀です）。

免疫システムの第 3 の防御線は、特定の抗原の刺激を受けて出生後に徐々に確立され、その抗原に対してのみ機能する獲得防御機能です。主に、血液循環とリンパ循環の助けを借りて、さまざまな免疫器官（扁桃腺、リンパ節、胸腺、骨髄、脾臓など）と免疫細胞（リンパ球、単球/マクロファージ、顆粒球、肥満細胞）で構成されています。特異的免疫または獲得免疫（街の警察）とも呼ばれます。抗体は特定の免疫細胞によって生成されます。

体内で悪さをする犯人は抗原（Ag）と呼ばれ、細菌、ウイルス、花粉など、体の免疫反応を誘発する可能性のある物質を指します。 犯罪者たちが堀を渡り城壁を乗り越えたとき、彼らは街に潜入することに成功したと慢心していましたが、彼らはすでに複数の異なる謎の組織に狙われていることに気づいていませんでした。

これらの謎の組織のメンバーはよく訓練されています。彼らは、自分たちが劣勢であり、凶悪な犯罪者を単独で対処することはできないことを知っているので、静かに追跡して阻止し、すぐに市内の警察に連絡して犯罪者を排除するよう求めます。これらの謎の組織は抗原提示細胞 (APC) です。

抗原提示細胞は抗原を処理し、特定の免疫細胞に提示します（画像出典：Wikipedia）

抗原提示細胞は補助細胞とも呼ばれます。抗原情報を吸収、処理、伝達することができます。一連のシグナル伝達プロセスを通じて、B 細胞を刺激してエフェクター B 細胞に分化させ、抗体を分泌します。したがって、抗体は、これらの抗原刺激を受けた後に体が生成する対応する保護タンパク質です。これらは、特定の抗原を排除するために活性化 B 細胞によって「発明」された、高性能で多目的かつ強力な武器の一種です。

抗体はどうやって私たちを守るのでしょうか?

抗体は「Y」字型の構造を持つタンパク質であり、その機能はその構造と密接に関係しています。

抗体構造の模式図: 「Y」字型構造の上部にある 2 つの枝 (Fab セグメント) は、抗体が抗原表面の特定の抗原エピトープに結合する能力の鍵であり、下部のロッド (Fc セグメント) は、多くの免疫細胞に結合して機能を発揮する鍵です (画像提供: 中国薬科大学 @ 王慧先生のコースウェア)

それが十分に鮮明でないなら、次のように想像してみてください。

暴力を止めるために発明された防爆フォーク（写真提供：Arthubアーティスト公式サイト@沈敬东公開アカウント：3720艺）

抗体は主に次のように作用します。

1. 中和効果：

抗体は Fab セグメントを介して抗原に直接結合し、抗原の表面にあるタンパク質に結合して、これらのタンパク質が細胞上の受容体に結合できないようにし、病原体が細胞に侵入するのを防ぎます。

たとえば、新型コロナウイルスが体内に侵入すると、その表面にあるスパイク糖タンパク質（Sタンパク質）が細胞表面のACE2受容体（Sタンパク質に対応する受容体）に結合して初めて細胞内に侵入できるようになります。抗体はまずSタンパク質に結合し、これらの位置を占領すると、ウイルスはSタンパク質を使って細胞に侵入できなくなります。

S タンパク質に結合する抗体の模式図。赤い Y 字型の構造が抗体を表します (画像出典: Zhihu @跑来跑去的马)

2. 凝集：

顆粒構造を持つ病原体が対応する抗体と共存すると、抗体が病原体に「橋」のように結合し、複数の病原体が集まって大きな塊を形成し、食細胞が病原体を飲み込みやすくなります。

抗体（A）の抗原（B）に対する中和（2a、2b）と凝集（2c）（画像出典：Wikipedia）

3.調整効果：

一部の抗体の Fc セグメントは、好中球やマクロファージの表面にある対応する受容体 (FcR) に結合し、病原体を貪食する能力を高めます。

抗体のFcセグメント（D）は、特定の免疫細胞（C）の表面にある対応する受容体（E）に結合し、貪食を促進します（右図）（画像出典：Wikipedia）

ちなみに、日常生活では、花粉やほこりなどにアレルギー反応を起こす人が多くいます。これは、体の免疫システムが花粉やその他の物質を抗原とみなすためです。免疫細胞がこれらの抗原に初めて接触すると、それらに対して免疫反応を起こし、大量の特異的抗体を生成し、身体は敏感な状態になります。これらの免疫細胞が再び同じ抗原に接触すると、抗体はすぐに抗原に結合し、抗体のもう一方の端は肥満細胞の表面に結合し、肥満細胞に特定の反応を起こさせ、ヒスタミンなどの物質を放出させ、平滑筋の収縮、粘液分泌の増加、喘息などのアレルギー症状を引き起こします。

アレルギー発生の仕組み。青いY字型の構造は抗体、その上の小さな赤いボールは抗原、大きな紫色のボールは肥満細胞を表しています。抗体が抗原に結合した後、マスト細胞に結合し、脱顆粒を促して細胞内の物質を放出します（画像提供：Zhihu @跑来跑去的马）

4. 抗体依存性細胞媒介性細胞傷害：

病原体が細胞に感染すると、その細胞に「定着」し、その細胞の資源と生産ツールを使用して新しいウイルスを作成します (生産プロセス中に、一部のウイルスカプシドタンパク質が細胞表面に現れ、認識可能な抗原になります)。対応する抗体は、Fab セグメントを介して宿主細胞の表面にあるウイルス抗原に結合し、次に Fc セグメントを介して細胞傷害性細胞 (NK 細胞など) の表面に発現している Fc 受容体に結合し、これらのキラー細胞がウイルスに感染した細胞を殺し、同時にウイルスを排除できるようにします。

5. 補体活性化：

補体は病原体を殺すためのもう一つの特別な武器であり、免疫プロセスにおいて多くの重要な役割を果たします。抗体の助けにより、免疫システムはこれらの武器を活性化し、呼び出すことができます。

6. 胎盤と粘膜を通して：

抗体は重鎖によって、IgA、IgD、IgE、IgG、IgM の 5 つのタイプに分類されます。抗体の種類によって機能は異なります。そのうち、IgGは胎盤を通して赤ちゃんの血液に入り、赤ちゃんに自然な受動免疫を提供します。したがって、赤ちゃんは脆弱であっても、母親の抗体が赤ちゃんを守ることができます。免疫グロブリンの IgA は粘膜を通過でき、感染に対する局所粘膜抵抗の主な要因となります。

母体免疫: 新生児が母親から獲得する受動免疫 (画像出典: medicalxpress.com)

要約すると、抗体の主な働きは、Fab セグメントが病原体を認識して結合し、病原体の感染能力を失わせることと、Fc セグメントが他の免疫細胞上の Fc 受容体に結合し、免疫細胞の助けを借りて働くことです。

エボラ熱を治す血漿療法

病原体が体内に侵入し、体を刺激して免疫反応を引き起こします。エフェクター B 細胞は抗体を分泌し、それが血液を通じて体のさまざまな部位に流れ、体が病原体から防御し、病原体を排除するのを助けます。病原体が排除された後も、血液中の抗体はすぐには消えず、防衛線を強化するために一定期間存在し続けます（結局のところ、兵器は製造されたものであり、戦争が終わったとしてもすぐに破壊する必要はありません）。

ある病気から回復した患者から血液を採取し、遠心分離機にかけて血球を取り除いた黄色いスラリーが血漿であり、その中には病気に対する総合的な抗体が大量に含まれています。不活化やその他の処理を行った後、血漿は病気の患者の治療に使用することができます。この方法は従来のワクチン接種（ワクチンの目的は、能動免疫と呼ばれる、病気に対する免疫を体に発達させることです）とは異なり、受動免疫と呼ばれます。

血漿製品（画像出典：https://www.science.org.au/）

血漿製品は、20 世紀初頭に科学者が動物モデルを使用して感染症から回復した患者の血漿の予防効果と治療効果を研究したときに、病気の治療に初めて使用されました。この治療法が人間に初めて使用されたのは1916年で、ポリオ生存者の血漿が急性ポリオ患者の治療に使用され、良好な結果が得られました。その後、感染症から回復した患者の血漿を治療に利用する治療法が、次々とさまざまな病気に応用されていった。例えば、17年前のSARS、数年前のMERS、そしてアフリカで流行したエボラ出血熱は、いずれも回復期血漿で治療されました。これが現在のところエボラ出血熱を治療する唯一の方法です。

抗体を含む抗血清（抗血清は抗体を含む血清で、血漿よりもタンパク質が少ない）（画像出典：https://vmrd.com/）

新しい抗原によって引き起こされる身体の最初の免疫反応には 10 日間の潜伏期間があります。潜伏期間の後、低親和性 IgM 抗体が最初に生成され、続いて低親和性 IgG 抗体が生成され、21 日目にピークに達します。同じ病原体が再び侵入し、体が二次反応を起こした場合にのみ、3 ～ 5 日以内に高親和性 IgG 抗体が生成されます。

したがって、回復期血漿療法を使用する最適な時期は、体がまだ IgG 抗体を生成していない発症後 10 日以内です。高親和性、高濃度のIgG抗体を重症患者に注射することで、受動免疫が生成され、身体が保護され、後期の免疫因子ストームの発生を防ぐことができます。

血漿療法はそんなに効果があるのか​​、なぜ大規模に使用されないのかと疑問に思う人もいるかもしれません。例えば、COVID-19の治療に大量に使用することはできないのでしょうか？

血漿はさまざまな人の血液から採取されるため、未知の病原体が含まれている可能性があり、他の患者に輸血すると交差感染の可能性があります。さらに、血液製剤の製造には高い基準と複雑な手順が必要であり、COVID-19の患者は数万人に上るため、広い地域をカバーすることは困難です。したがって、重症でない患者の場合、対症療法が依然として第一選択肢となります。

人工抗体を作るには？

私たちが自ら作り出す抗体のほかにも、医療や研究の現場では「人工抗体」が必要となる場面が数多くあります。以下では、抗体を調製するための古典的な方法と、遺伝子工学を使用して新しい抗体を作成するための展望について紹介します。

抗原エピトープは抗原の表面にある特徴であり、抗体が結合する部位です。多くの場合、単一の抗原は複数のエピトープを提供できます。抗体は、認識できる抗原エピトープの数に基づいて、モノクローナル抗体 (mAb) とポリクローナル抗体 (pAb) の 2 種類に分けられます。モノクローナル抗体は単一の抗原エピトープしか認識しませんが、特異性と方向性が優れています。ポリクローナル抗体は、複数の抗原エピトープ（ある程度、特定の抗原の異なるエピトープを認識する複数のモノクローナル抗体の混合物として理解できます）を認識することができ、抗原をよりよく認識できます（抗原検出に使用する場合）。

ポリクローナル抗体の調製（画像出典：https://courses.lumenlearning.com/）

ポリクローナル抗体の調製方法は比較的簡単です。これは、自然条件下で抗原が動物の体内に入った後に、体が免疫反応を起こして抗体を分泌するように誘導するプロセスをシミュレートします。主なプロセスには、抗原の準備、実験動物の選択、動物の免疫化、検査用の採血（対応する抗体が動物の体内で正常に生成されたかどうかを確認するため）、実験動物の殺処分と血清の採取、抗体の精製、抗体の純度と特異性の特定などが含まれます。

モノクローナル抗体の調製プロセス（画像出典：https://www.researchgate.net/）

モノクローナル抗体の調製は技術的に比較的困難です。抗原免疫動物を作製した後、抗体を産生する単一のBリンパ球を骨髄腫瘍細胞と融合し、抗体を産生し、無制限に増殖して抗体を産生できるハイブリッド細胞を取得します。融合細胞は特定の方法でスクリーニングおよび識別され、陽性クローンが得られ、その後培養されるか、動物（通常はマウス）の腹腔内に注入されて培養されます。細胞培養上清またはマウス腹水を収集し、精製してモノクローナル抗体を取得します。

これら 2 つは非常に古典的な抗体調製方法です。得られた抗体は対応する実験動物（非ヒト）からのものであり、臨床応用において非常に明らかな欠点があります。異なる種の動物からの抗体も人体の「抗原」であるため、抗体自体が人体の免疫反応を引き起こします。繰り返し使用すると、人体は対応する抗体（私たちが得ることを期待している特定の抗原に対する抗体ではなく、この非ヒト抗体に対する抗体）を生成する可能性があります。

そのため、研究者たちは現在、抗体の機能に影響を与えずに動物の成分をできるだけ多くの人間の成分に置き換える遺伝子工学を用いた抗体のヒト化に懸命に取り組んでいます。さらに、抗体の利用シーンを拡大するため、抗体の多標的修飾、抗体薬物複合体（抗体が薬物を特定の標的部位に運び、効果を発揮する）などの新たな手法の開発も現在進められています。

市販される初のデュアルターゲット抗体薬、カトゥマキソマブ（商品名レモバブ）（画像出典：https://www.helmholtz.de）

まとめ——持ち帰りメッセージ！

抗体の化学的性質はタンパク質であり、エフェクター B 細胞によって生成され、免疫システムの非常に重要なメンバーです。胎児期から始まり、胎盤を通して私たちの健康を守ることができます（主にIgG）。私たちは成長してさまざまな抗原にさらされると、それに応じた抗体が体中に分泌され、安全を守ります。私たちが投与するワクチンの多くは、免疫反応を通じて既知の病原体に対する抗体を生成するように設計されています。 （新型コロナウイルスワクチンをどう開発するのか？）

抗体はさまざまな病気の治療にも使用できます。体が自身の免疫システムでは打ち負かすことができない病原体に遭遇した場合、抗ヘビ毒血清やCOVID-19から回復した患者の血漿など、他の人や他の動物の対応する抗体を含む血漿/血清を使用して受動免疫を行うことができます。腫瘍に対する抗体療法は抗体薬物療法の重要な方向性です。例えば、PD-1/PD-L1抗体薬はがん治療の主役となっています。

研究者は現在、遺伝子工学技術を使用して抗体を改変し、より安全で効果的なものにすることができるようになり、臨床現場で抗体を使用して癌を治療する例が増えています。

私たち自身の免疫システムは魔法のように強力であり、研究者たちは抗体をより効果的にするために常に研究を続けています。

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