ALS患者の解凍：彼らの「凍った」人生に注目する

制作 |科学普及中国

著者：李玉環（吉林大学）

プロデューサー |中国科学博覧会

編集者 |王婷婷

2014年、世界的に人気の「アイス・バケツ・チャレンジ」により、難病ALSが世間の注目を集めました。

今日は第22回国際ALSデーです。この特別な日に、ALSとALS患者の凍り付いた命に改めて注目しましょう。

図 1 アイスバケツチャレンジ |出典：チャールズ・クルパ/AP

ALSとは何ですか?

ALS の科学的な名称は筋萎縮性側索硬化症であり、まれな運動ニューロン疾患です。運動ニューロンは脳から筋肉に指示を伝え、身体がさまざまな動きをするように制御します。

ALS を患う人は徐々に「凍りつき」、動けなくなります。さらに残酷なのは、患者の認知能力は影響を受けないことです。つまり、ALS 患者は、目が覚めている間も「凍りついた」自分自身を見ることになります。歩くことも、話すことも、飲み込むことも、呼吸することさえできないのです。

図 2 ALS の臨床症状 |出典：参考文献[1]

ALSの治療の現状はどうなっていますか?

現在でもALSはほぼ不治の病であり、世界保健機関はALSを「5つの不治の病の一つ」と認定している。

ALS 治療薬の開発が長年行われてきた中で、50 種類以上の薬が動物モデルの寿命を延ばすことが証明されているものの、臨床的に ALS の進行を逆転させることができる治療法は存在しません。

リルゾールとエダラボンは、現在、病気の経過に介入する能力があることが知られている唯一の 2 つの薬剤です。

リルゾールは、主に脳内の神経伝達物質の放出を阻害することによって神経保護効果を発揮しますが、治療開始後最初の 6 か月間のみ有効であり、生存期間を 2 ～ 3 か月しか延長できません。エダラボンは、酸化ストレスを軽減する働きを持つフリーラジカル除去剤であり、病気の初期段階や急速に進行する病気の患者に有益だが、生存期間を延長できるかどうかは不明である。

特効薬がないため、ALS患者はさまざまな身体機能の低下を遅らせるために他の手段に頼らざるを得ない。

例えば、患者は呼吸器や消化器の機能に特に注意を払い、筋肉や関節の可動性と運動性を保護するための効果的なリハビリテーション活動を実行し、身体活動の現在の状態を維持するように努める必要があります。

同時に、患者の精神的健康に特別な注意を払い、適時に心理カウンセリングを提供する必要があります。これらの支持療法は、患者の生活の質を向上させ、さらには生存期間を延長する上で重要な役割を果たします。

ALSの新しい治療法が開発中

最近、バイオテクノロジーの継続的な発展により、細胞療法や遺伝子療法がALS患者に希望をもたらしています。

細胞療法は細胞移植療法とも呼ばれ、正常な細胞または生物工学的に作られたヒト細胞を患者の体内に移植し、元の損傷した細胞を置き換えたり、因子を分泌して生物学的機能を発揮したりすることで、病気の治療目的を達成することを指します。

ALS 患者の脳は炎症環境下にあり、移植された幹細胞はさまざまな神経栄養因子を分泌して運動ニューロンに栄養補給し、病気の進行を遅らせることができます。

現在、最も広く使用されているのは間葉系幹細胞と神経幹細胞です。例えば、2017年にイスラエルで臨床試験が行われ、研究者らは筋肉移植と髄腔内移植を組み合わせてALS患者に間葉系幹細胞を移植しました。

結果は、14 人の被験者が治療によく耐え、努力肺活量の悪化速度が遅く、ALS の機能スコアの低下が遅いことを示しました (図 3)。治療後6か月で病気の進行は少なくとも25％改善し、ALS治療における細胞移植の大きな可能性を実証しました。

図 3 ALS に対する間葉系幹細胞移植の治療効果 |出典：参考文献[2]

新たな遺伝子治療も非常に有望な治療選択肢です。主な戦略には、アンチセンスオリゴヌクレオチド (ASO)、RNA 干渉 (RNAi)、遺伝子編集、アデノ随伴ウイルス (AAV) を介した遺伝子送達などがあります。

ASO と RNAi はどちらもメッセンジャー RNA を標的とし、その分解を仲介することで、標的遺伝子の発現を低下させます。これら 2 つの戦略は、主に SOD1、C9ORF72 などの明らかな変異遺伝子を持つ家族性 ALS を対象としています。原則として、変異遺伝子が「排除」されれば、ALS の症状は緩和され、完全に回復します。

最新の結果によると、バイオジェンはSOD1を標的としたASO薬「Tofersen」を開発した。臨床 I/II 試験では、Tofersen が脳脊髄液中の SOD1 タンパク質の濃度を低下させることが示されています (図 4)。

同社は2021年10月17日、Tofersenの重要な第III相臨床試験の結果を発表しました。結果は、研究の主要評価項目は達成されなかったものの、生物学的活性および臨床機能の複数の二次的および探索的指標においてTofersenに有利な傾向が見られ、治療を早期に開始した被験者はより良い治療効果を達成したことを示しました。

図 4 Tofersen は ALS 患者の脳脊髄液中の SOD1 タンパク質のレベルを低下させることができます。出典：参考文献[3]

ALSの治療にRNAi戦略を使用するという点では、2020年7月にNew England Journal of Medicine誌に、AAVにロードされたSOD1を標的とする小さなRNA（rAAVRh10.mi-SOD1）の脊髄内注射によるALSの治療に関するレポートが掲載されました。研究では、注射後に脊髄におけるSOD1タンパク質の発現が減少し、1人の患者のALS機能スコアは悪化することなく安定したままであったことが示され（図5）、小RNAの脊髄内注射が家族性ALSの潜在的な治療薬として使用できることが示唆されました。

図 5 SOD1 変異を有する ALS 患者の治療における rAAVRh10.mi-SOD1 の結果。出典：参考文献[4]

さらに、ALSの治療過程においては遺伝子編集を無視することはできません。その中で、遺伝子ハサミCRISPR-Casシステムの発見は、人類にゲノムを正確に編集する能力を与えました。特定のゲノム配列を標的とし、DNA の二本鎖切断を誘発し、遺伝子発現を阻害することができます。

2017年、サイエンス・アドバンス誌にALSに関する初の遺伝子編集研究が掲載されました。研究者らは、SOD1を標的としたCRISPR-Casツールを静脈注射で新生児ALSモデルマウスに投与し、SOD1タンパク質レベルを2.5倍に低下させることに成功した。

治療を受けたマウスでは、運動ニューロンが保存され、運動機能が改善され、発症が 37% 遅れ、生存率が 25% 増加しました (図 6)。

図 6 SOD1 の遺伝子編集により、マウスの ALS の発症が遅れ、生存率が向上しました。出典：参考文献[5]

上記の治療法に加えて、科学者たちは、変性ニューロンに栄養補給を提供するために、神経栄養因子を送達する AAV や脂質ナノ粒子などのさまざまなキャリアの使用も試みてきました。

これらの方法は非特異的であり、ALS を治癒する可能性は低いですが、ALS 患者の生存期間を延長する可能性があるため、一定の応用の見込みがあります。

新しい技術がALS患者の「発話」を助ける

科学者たちは、ALS患者の生存能力に注目するだけでなく、彼らの生活の質についても非常に懸念しています。症状の改善が難しい末期ALS患者のために、科学者たちは外界とのコミュニケーション能力を向上させるためにも懸命に取り組んでいる。

有名な物理学者スティーブン・ホーキングは、目や顔の筋肉の動きを捉えてホーキングの考えを言葉に翻訳する音声表現システムを通じて他の人とコミュニケーションをとっています。

現在、重度のALS患者には新たな選択肢があります。今年3月22日にNature Communicationsに掲載された論文では、脳信号を読み取り、機械上で文字を選択して組み合わせることで完全な文章を表現できる新しい技術、Brain Computer Interface（BCI）が報告されました[6]。

ドイツの36歳の男性ALS患者は、BCIを使用して息子への愛情を表現することに成功しました。これは、BCI が末期で完全に孤立している ALS 患者が外界とコミュニケーションする能力を取り戻すのを支援していることを示しています。

図 7 患者は BCI システムを通じて自分の考えを即座に表現できます。出典: ワイス生物神経工学センター

ALS は恐ろしい病気ですが、科学者たちは ALS 患者を救うべく努力しています。私たちは、今後さらに深く詳細な科学的研究が行われ、ALSの治療が継続的に改善され、ALS患者の凍り付いた命が一日も早く解けることを期待しています。

参考文献

[1] Hardiman, O., et al., 筋萎縮性側索硬化症。 Nat Rev Dis Primers、2017. 3: p. 17071。

[2] Petrou, P., et al., 筋萎縮性側索硬化症患者における神経栄養因子分泌間葉系幹細胞移植の安全性と臨床効​​果：第1/2相および第2a相臨床試験の結果。 JAMAニューロール、2016年73(3):p. 337-44.

[3] Miller, T., et al., SOD1 ALSに対する抗センスオリゴヌクレオチドTofersenの第1-2相試験。 N Engl J Med、2020. 383(2): p. 109-119.

[4] Mueller, C., et al., 家族性ALSにおけるアデノ随伴ウイルスとマイクロRNAによるSOD1抑制。 N Engl J Med、2020. 383(2): p. 151-158.

[5] Gaj, T., et al., 生体内ゲノム編集はALSマウスモデルの運動機能を改善し生存期間を延長する。 Sci Adv、2017年3(12):p.えーる3952。

[6] Chaudhary, U., et al., 聴覚ニューロフィードバック訓練により、完全に閉じ込められた患者における皮質内信号を使用したスペリングインターフェースが可能になった。 Nat Commun、2022年13(1):p. 1236年。

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