人間の糞便から作られた初の経口薬が市場に登場した。便カプセルはどのようにして腸から食物を取り出し、腸内で利用するのでしょうか?

「クソ食らえ」という言葉が侮辱ではなく、患者に薬を飲むようにというアドバイスになる日が来るなんて、誰が想像したでしょうか。

最近、米国食品医薬品局（FDA）は、バイオ医薬品会社Seres Therapeuticsが製造した経口糞便微生物叢製品であるVowstを、対応する抗生物質治療を受けた成人におけるクロストリジウム・ディフィシル感染症（CDI）の再発を予防するための販売を承認しました。 Vowst は、資格のある個人から提供された人間の糞便から抽出した生きた細菌を含むカプセル製剤であると報告されています。投与方法は、1日1回、3日間連続して経口投与します。

クロストリジウム・ディフィシルはどれくらい強いのでしょうか?糞便から薬を作るには？安全性や将来性はどうでしょうか？一緒に見ましょう。

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クロストリジウム・ディフィシルの対処は非常に困難です。

米国疾病管理予防センターによると、C.ディフィシルは米国で毎年約50万人の感染を引き起こし、毎年15,000人から30,000人がCDIで亡くなっています。

患者が抗生物質治療を受けると、腸内微生物のバランスが変化し、クロストリジウム・ディフィシルが増殖して毒素を放出し、下痢、腹痛、発熱などの症状を引き起こし、臓器不全や死亡に至ることもあります。 CDI に罹患した患者は回復後も再感染しやすく、感染患者の 6 人に 1 人が回復後 2 ～ 8 週間以内に再感染します。

これらの再発性感染症は抗生物質で治療を続けることができますが、抗生物質耐性菌株のクロストリジウム・ディフィシルに対してこれらの薬剤が必ずしも効果的であるとは限らず、マイクロバイオームをさらに破壊し、感染症を悪化させる可能性があります。腸内細菌叢の不均衡という問題の根本原因を解明するため、医師たちはいわゆる糞便細菌叢移植に頼る傾向が強まっている。

FDAはこれまで、スクリーニングされたドナーの便を大腸内視鏡検査、浣腸、または錠剤で患者の腸に移植する便微生物移植を「研究」治療とみなしてきた。しかし、糞便の調達と検査の難しさから、移植がどこでも受けられるわけではないとザ・サイエンティストは報じている。

FDA は糞便微生物叢製品の承認に慎重であり、簡単には譲歩しなかった。言い換えれば、製品が FDA の承認を受けていないということは、その治療法が一般に安全な保険でカバーされないことを意味します。

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糞便から薬を作るのは安全ですか？

その薬はVowstと呼ばれています。これは、検査された健康な人の便サンプルを処理して、老廃物やウイルスや寄生虫などの有害な微生物を除去し、有益な細菌を分離することによって作られます。

Vowst の投与方法は、1 日 1 回 4 カプセルを 3 日間連続して経口摂取することです。 FDAは、錠剤の製造に使われる便は製造前に病原菌の有無を慎重に検査されているが、Vowstを服用すると病原菌にさらされたりアレルギーを起こしたりするリスクが依然としてあると注意を促している。臨床試験でVowstに最も多くみられた副作用は、膨満感、疲労、便秘、悪寒、下痢でした。

Vowst の安全性は、米国とカナダで実施されたランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験で実証されています。参加者はCDIを再発しましたが、抗菌薬治療後48～96時間で症状はコントロールされました。

両研究において、再発性 CDI を患う 18 歳以上の 346 人が、Vowst の予定投与量をすべて投与されました。 Vowst 投与患者 90 名を対象とした分析の 1 つでは、最も多く報告された副作用は膨満感、疲労、便秘、悪寒、下痢であり、これらは Vowst 投与患者の方がプラセボ投与患者 92 名よりも多く発生しました。

Vowst の有効性も検証されています。別の研究では、89 人の参加者が Vowst を投与され、93 人の参加者がプラセボを投与されました。治療から 8 週間後、Vowst を投与された参加者はプラセボを投与された参加者よりも CDI 再発率が低かった (12.4% 対 39.8%)。

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Vowstの前身であるRebyota

Vowst は人間に使用される最初の「排便薬」ではない。

2022年12月3日、FDAは、浣腸で直接投与される初の医薬品グレードの糞便微生物移植治療製品「Rebyota」を承認しました。

後期臨床試験では、抗生物質治療から8週間以内に、レビオタの単回投与により、プラセボと比較してクロストリジウム・ディフィシル感染症の発生率が29.4%減少したと報告されています。 FDAは、この治療法に関する2つの臨床試験を考慮すると、治療の成功率は「レビオタ群（70.6%）の方がプラセボ群（57.5%）よりも大幅に高かった」と指摘した。

「レビオタの承認は、クロストリジウム・ディフィシル感染症の再発防止に向けた一歩だ」と、FDAの生物製剤評価研究センター所長、ピーター・マークス医師は述べた。 「FDA が承認した最初の糞便マイクロバイオーム製品として、本日の措置は、再発性 CDI を予防するための承認済みの追加オプションを提供するという重要なマイルストーンとなります。」

レビオタ治療では、健康な人間のドナーの糞便から採取した腸内細菌を使用し、チューブを介して液体治療薬として患者の直腸に投与することで、患者の腸内微生物叢のバランスを回復するのに役立ちます。 Vowst と比較すると、Rebyota は侵襲性が高く、経口投与よりもはるかに不便です。

「今回の承認は、患者と医療従事者にクロストリジウム・ディフィシル感染症の再発を防ぐための新たな方法を提供する」と、カリフォルニア大学デービス校感染症研究所のメンバーであり、この研究の主著者であるピーター・マークス医学博士は述べた。 「経口摂取できる糞便微生物叢製品は、患者ケアの向上と、生命を脅かす可能性のあるこの病気に苦しむ人々への利便性の提供において重要な前進です。」

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共生細菌薬の想像空間

Rebyota と Vowst の成功は、もちろん歴史的な意義を持っていますが、学界と産業界の両方を本当に興奮させているのは、クロストリジウム・ディフィシル感染症という単一の疾患を超えた糞便微生物叢製品の可能性です。

この点を説明するには、まず人体内の常在細菌の概念に戻る必要があります。人体の皮膚、性器、口、特に腸など、さまざまな器官には多数の細菌が生息しています。その種類は1,000種にも及び、その数は100兆個にも達し、人体の細胞の総数を超えます。

従来の生物医学研究では、共生細菌の役割は見過ごされがちです。特定の共生細菌の特定の役割に注目した例はごくわずかでした。例えば、乳酸菌やビフィズス菌は腸内でビタミンBやビタミンKを合成することができ、人体にとって上記ビタミンの重要な供給源の一つとなっています。例えば、前述のクロストリジウム・ディフィシル感染症や、ヘリコバクター・ピロリ菌と胃潰瘍の関係など、複数の共生細菌のバランスが崩れることで病気が発生することがあります。

しかし、過去 20 年間で、人間の健康と病気におけるヒト常在細菌全体の役割ははるかに重要かつ広範囲にわたることがますます認識されるようになりました。免疫系疾患、代謝系疾患、神経系疾患、腫瘍、心血管疾患などにおいて、人体の共生細菌が全身的な変化を起こし、予期せぬプラスまたはマイナスの役割を果たしていることがわかります。これらの発見から、共生細菌は人間の活動を維持するために不可欠な「外部」器官であると考えることもできる。

ここでは、2 つの典型的な事例を用いて、ヒトの共生細菌と疾患の関係、およびこれらの関係が臨床治療にどのように影響するかを分析します。

一例としては、常在細菌と癌、より具体的には常在細菌と癌免疫療法の関係が挙げられます。がん免疫療法は、過去半世紀におけるがん治療における最も革命的な進歩と言えます。代表的な薬剤としては、PD-1/PD-L1経路を標的とするニボルマブ（「O薬」）やペンブロリズマブ（「K薬」）、CTLA経路を標的とするイピリムマブ（「ルピリムマブ」）などがあります。関連する概念の創始者は、2018年のノーベル生理学・医学賞も受賞しました。

このタイプの薬剤の作用機序は、大まかに次のように理解できます。癌細胞は、人体内の異常細胞の一種として、免疫システムの認識と追跡から逃れてうまく増殖するために、特定の信号を介して人間の免疫システムを「ブレーキ」する必要があります。しかし、逆にこれらのブレーキ（CTLA4やPD-1/PD-L1など）の機能を破壊するように薬剤を設計すれば、免疫系の活動を再び活性化させてがん細胞を殺すことが可能です。

この観点から見ると、がん免疫療法薬と常在細菌は、実はまったく無関係な生物医学的概念です。しかし2013年、2つの研究グループは、マウスの腫瘍モデルにおいて、一般的に使用されている多くの腫瘍化学療法薬の効果が共生細菌の存在に依存しており、無菌マウスではその効果が大幅に弱まることを発見した。共生細菌とがんの関係が初めて認識されたのである。 2015年までに研究者らは、腫瘍免疫療法薬の効果には共生細菌の存在も必要であることをマウスモデルで発見した。 2018年、研究者らは、黒色腫患者におけるがん免疫療法薬への反応の程度も常在菌叢の特性に関連していることを人間においてさらに確認した。逆に、抗生物質の使用は、がん患者のがん免疫療法薬に対する反応を低下させます。

上記の研究から、細菌群集の多様性や特定の常在細菌（バクテロイデス・フラギリス、ビフィズス菌、クロストリジウムなど）の豊富さなど、常在細菌のいくつかの特性が重要な役割を果たしている可能性があることがすでにわかっています。これらの細菌群集の特性は、人間の免疫システムの活動に影響を及ぼし、それによって癌患者のさまざまな癌免疫療法薬に対する反応を変える可能性があります。しかし、どの細菌がどのように影響を受け、どの免疫細胞のどの機能が影響を受けるかなど、より詳細なメカニズムについては、さらに徹底した研究が必要です。

2 番目の例はさらに衝撃的です。それは、人間の共生細菌と自閉症の関係です。自閉症スペクトラム障害は、主に社会性や対人関係の障害、言語表現の困難、感情制御障害、常同行動などの症状として現れます。重度の自閉症患者は知的障害を伴うこともあります。現在、自閉症の世界的有病率は約 1% ですが、米国などの先進国では 2% を超える可能性があります。

しかし、自閉症は一般的に脳の発達の欠陥に関連した病気であると考えられています。なぜ共生細菌と関係があるのでしょうか？

2010年、医師らは、自閉症児の多くが異常な食習慣や消化不良など腸の機能に問題を抱えていることを初めて確認した。 2013年、研究者らはマウスモデルにおいて自閉症と腸内常在細菌の関連性を初めて実証した。研究者らは、母マウスが妊娠中にウイルス感染や免疫刺激に遭遇した場合、生まれたマウスは行動障害や消化器系の異常など、自閉症の典型的な特徴を示すことを発見した。しかし、これらのマウスの腸内に共生細菌（バクテロイデス・フラギリス）を移植すると、上記の異常は緩和され、特にマウスの不安行動、社会障害、常同行動が改善されると考えられます。自閉症と常在細菌との因果関係が立証されたのは今回が初めてである。

その後数年間、自閉症患者と健康な人の腸内共生細菌叢の特徴を比較したところ、両者の間には確かに大きな違いがあることがわかりました。 2019年には、自閉症患者の腸内共生菌をマウスに移植すると、マウスが自閉症の行動異常を示すことがさらに確認されました。母マウスの腸内細菌叢が乱れている限り、マウスは自閉症を発症する可能性があることもわかっています。

もちろん、腸内細菌叢の乱れがどのように脳の発達に影響を及ぼし、自閉症の発症につながるのかについては、具体的なメカニズムレベルではまだよくわかっていないことを強調しておかなければなりません。考えられる説明としては、細菌が分泌する代謝物が脳の発達に直接影響を与える可能性や、細菌が免疫系の機能に影響を与えて脳内の炎症反応を刺激する可能性などが挙げられます。

実際、腸内細菌叢自体は自閉症の原因ではないと考える研究者もいます。それどころか、自閉症患者の異常な食生活が腸内細菌叢の乱れにつながるのです。しかし、いずれにせよ、腸内細菌叢と人間の精神疾患の間に複雑なつながりが存在することはおそらくかなり信頼できることであり、糞便微生物叢移植が自閉症患者の状態を改善できるかどうかを直接テストする小規模な臨床研究が数多く行われてきました。

同社の糞便微生物叢製品を移植することで、このタイプの治療の制御性がさらに向上します。

長期的には、腸内細菌叢をより正確な病気の治療手段として利用できるようになるはずです。単一の細菌種、単一の化合物、または遺伝子組み換え細菌を薬剤キャリアとして使用することは、いずれも有望な方向性である可能性があります。

（出典：「科学ネット」、「薬学ネット」、「良耀財易」WeChat公式アカウントなど）

制作：サイエンス・セントラル・キッチン

制作：北京科学技術ニュース |北京科学技術メディア

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