瑞金病院の沈百勇氏：膵臓がんの警報が鳴る前に警鐘を鳴らしましょう

膵臓がんは、初期段階では明らかな臨床症状がなく、ほとんどの場合、末期段階で発見されるため、「がんの王様」として知られています。

第25回上海国際バイオテクノロジー・医薬臨床ニーズ主導型革新的医薬品開発シンポジウムで、上海交通大学医学部付属瑞金病院副院長の沈百勇氏は、世界中の膵臓がん患者の1年生存率は20％を超え、5年生存率は7％～10％であると紹介した。 「患者の寿命を延ばしたり、永遠に生き続けさせたりできるよう手助けできれば素晴らしいことだ」とシェン・ボーヨンさんは語った。

この自己への期待が、彼に革新的な医薬品を開発する尽きることのないモチベーションを与えています。沈百勇氏のチームは膵臓がん治療の分野で世界をリードするレベルに到達した。進行期患者に対するT細胞受容体療法（TCR-T）の臨床試験が正式に開始された。これは中国初の膵臓がん免疫療法に関する新たな研究であり、患者にとって新たな治療の道を切り開くものとなるだろう。沈百勇氏は「私たちは間違いなく世界最高の膵臓がん細胞治療法を開発できるだろう。もうすぐ実現すると信じている」と語った。

膵臓がんを克服する：免疫療法から細胞療法への移行

「がんの王様」である膵臓がんを前に、人類は無力であるように思える。

T リンパ球は、がんと闘う免疫システムの主力です。人間の免疫システムは癌細胞を認識して殺すことができますが、癌細胞が免疫システムの攻撃を逃れることもあります。これは、癌細胞が免疫チェックポイントを利用してTリンパ球の活動を抑制し、それによって腫瘍に対する免疫システムの防御力を弱めるためです。逆に、免疫チェックポイントを遮断すると、T 細胞が再活性化され、免疫系が癌細胞を排除するのを助けることができます。

数ある免疫チェックポイントの中でも、PD-1は重要なターゲットであり、免疫療法で広く使用されており、さまざまながんの治療に優れた効果を示しています。

しかし、この免疫療法は膵臓がんにはほとんど効果がありません。沈百勇氏のチームは、PD-1は腫瘍変異負荷が高い患者やマイクロサテライト不安定性が高い患者など膵臓がん患者に一定の適応があるが、全体的な効果は満足できるものではないことを発見した。 「誰もが知っているPD-1などの標的薬物療法は膵臓がんの治療にはあまり効果的ではないため、私たちは細胞療法に注目しました」とシェン・バイヨン氏は語った。

「我々は、がん細胞を認識して特殊な攻撃を行うことができる『ミサイル』機能を持つT細胞に注目しました。これがPD-1との最大の違いです。」

PD-1などの標的薬物療法と比較して、沈百勇氏のチームが開発した細胞治療技術は大きな進歩を遂げました。 「私たちは、患者自身のT細胞受容体を利用して腫瘍を識別し、殺して除去します。遺伝子工学の手法を使用して、腫瘍を認識するT細胞受容体を分離し、これらのT細胞受容体を体外で患者自身のTリンパ球にロードしてTCR-T細胞を準備します。これにより、患者自身のTリンパ球が自分の腫瘍を認識して殺す能力を獲得できるようになります。」沈百勇氏は「膵臓がんの治療では、この技術を臨床に導入することに成功し、現在の結果は非常に理想的だ」と語った。

長所と短所があります。沈博勇氏は、現在のT細胞療法は全ての膵臓がん患者に適しているわけではないことを率直に認めた。 「PD-1は普遍的な治療法です。T細胞療法を使用するための現在の前提条件は、患者が私たちが開発したKRASおよび/またはTP53遺伝子変異の2つのサブタイプを満たすことです。」現在、マッチング要件を満たす患者は膵臓がん患者全体の約10％を占めていると紹介した。 「私たちは常に新しい変異点を開発しています。サブタイプの範囲が広がるにつれて、治療できる患者の割合はますます高くなります。将来的には、TCR-Tが膵臓がんの変異サブタイプのほとんどをカバーできるようになると信じています。」沈白勇は自信に満ちている。

基礎から臨床まで：私たちに何ができるでしょうか？

「膵臓がんの分子分類、がんが発生する理由、がん細胞の成長方法など、いくつかの主要な科学的疑問に理論的に答える必要があります。」沈百勇さんは基礎研究に大きな期待を寄せている。同時に、臨床医として、彼は現在の治療のボトルネックを打破したいとも考えています。

膵臓がんの治療における大きな障害は、早期診断率の低さです。沈百勇氏は、膵臓がんの早期診断率はわずか20％で、膵臓がん患者のほとんどは診断された時点ですでに中期または後期段階にあると述べた。しかし、膵臓がんの早期段階の患者と進行段階の患者では、5年生存率に大きな差があります。このような危険な「がんの王様」に直面して、膵臓がんの全体的な治療には早期診断が極めて重要です。

沈博勇氏は、膵臓がんの診断基準には通常2つあると紹介した。1つはCT、MRI、PET-CTなどの画像検査である。もう1つは、腫瘍指標CA19-9の上昇を確認することです。 CA19-9 は腫瘍バイオマーカーであり、血清中の CA19-9 の測定は膵臓癌の鑑別診断や疾患モニタリングに広く使用されています。健康な人の血清ではCA19-9の濃度は低いですが、膵臓がんなどの悪性腫瘍が存在すると濃度が上昇します。

しかし、こうした従来の検査方法は、膵臓がんの「警告」に遅れをとっている。前者によれば、画像で確認できる腫瘍は「すでに非常に大きい」とのこと。後者によれば、「CA19-9 レベルが 100U/ml 以上に上昇した場合、基本的には膵臓がんです。」

沈百勇と彼のチームは、「ガン王」を追い越し、「警報」が鳴る前に「警報を鳴らそう」と試みた。独自に開発した検査キットを通じて、腫瘍の兆候よりも早くがんを発見することを目指しています。 「がん細胞がある限り、理論的には痕跡は残ります。現在私たちが把握している痕跡はcfDNAのメチル化です。」血液中の遊離 DNA は cfDNA (循環遊離 DNA) と呼ばれ、循環血液中の核酸物質を指します。 cfDNAは人体のさまざまな体液に存在し、組織の損傷、がん、炎症反応によってその濃度が変化します。体内で生成された cfDNA 分子は急速に分解され、半減期は 1 時間未満です。末梢血（造血器官から循環系に放出された骨髄以外の血液）中の cfDNA 濃度は、ほとんどの場合 100 ng/ml 未満で、平均値は約 30 ng/ml です。がん患者の場合、末梢血中の cfDNA 濃度は 1000 ng/ml に達することもあり、平均値は約 180 ng/ml です。

「末梢血中の癌細胞の濃度を検出する検査キットを使用することで、CA19-9が上昇する3～6か月前に膵臓癌を検出できる」と沈百勇氏は述べた。

「膵臓がんの高リスク集団を管理することは、膵臓がん全体の早期診断に非常に有益です」とシェン・バイヨン氏は語った。 「毎年、3,000～4,000人の膵臓がん患者が治療のために当膵臓センターを訪れます。臨床ニーズに基づいて膵臓がんの早期診断と治療を改善する使命と責任が私たちにはあります。」

「中国の革新的な医薬品が誕生しようとしている」

中国は膵臓がん治療において世界的に目覚ましい進歩を遂げ、「米国と肩を並べる世界的リーダー」となった。第25回上海国際バイオテクノロジー・製薬シンポジウム「臨床ニーズ主導の革新的医薬品開発」で、沈博勇氏は成功に寄与する要因は数多くあると述べた。

「まず第一に、中国の総合的な研究インフラのレベルはすでに世界最高水準に達している。」彼はさらに我が国の研究環境を分析した。

「中国政府は、科学者が革新的な研究を行うことを奨励するために、法律や規制から政策支援まで、革新主導の開発を強く支持しています...一言で言えば、政府は医学研究者に対する特許保護と特許転換（さらなる標準化）を完全に緩和しており、私はそれを目撃しています。」

沈百勇氏は、この好ましい環境がチームが現在の成果を達成するための重要な条件であると考えている。さらに、中国は人口が多く、大量のサンプルが蓄積されており、臨床研究に貴重な資源を提供しています。中国は他国と比べて患者数が多く、膵臓がん治療の研究と実践のためのより広いプラットフォームを提供しています。

「トランスレーショナル医療の成果とバイオ医薬品産業の発展」に関する円卓討論

セミナーの「トランスレーショナル・メディシンの成果とバイオ医薬品産業の発展」に関する円卓討論会で、沈百勇氏は「社会の各界が革新的医薬品に注目し、資金援助も含め、新薬の研究開発全体にとって非常に重要であることを望みます。なぜなら、その意義は売上高利益をどれだけ生み出せるかということだけではなく、疾病分野全体のいくつかの問題を解決することにもあるからです」と呼びかけた。

「中国から革新的な医薬品が誕生しつつあると思う。

膵臓がん細胞治療の分野では、

私たちは現在、世界のトップレベルで競争しています。

私たちはきっとできる

世界最高の膵臓がん治療法、

これはもうすぐ実現すると信じています。 ”

沈白はしっかりとした表情で言った。