本物の生きた細胞に近い！合成細胞技術は生命に新たな価値を与えることができるか？

制作：中国科学普及協会

著者: Denovo チーム

プロデューサー: 中国科学博覧会

編集者注：生命科学の最新の謎を解くために、中国の先端技術プロジェクトは「生命の新知識」シリーズの記事を立ち上げ、生命科学分野の最先端の成果を厳選し、できるだけ早く平易な言葉で解釈しました。人生の世界を探求し、無限の可能性を探求しましょう。

ノーベル賞受賞者で有名な物理学者のリチャード・ファインマンはかつて「創造できないものは理解できない」と言いました。つまり、創造できないものは理解できないということです。

この見方は私たちの人生に対する理解にも当てはまります。

生命を創造することができて初めて、生命の本質を真に理解することができるのです。それが生命科学の分野での研究が常に目指してきたことです。

では、私たちはどのようにして生命を創造するのでしょうか?生命科学の分野における基本的なルールは「セントラルドグマ」であり、遺伝情報は DNA から複製され、RNA に転送され、さらにタンパク質に転送されて、遺伝情報の転写と翻訳が完了すると述べています。このプロセスは生命を創造するプロセスです。したがって、理論的には、DNAを作成することができれば、人工的に生命を作成し、生命の本質をより深く理解することが可能になります。

人類の「人工生命」開発の歴史

人工生命とは、他の生命体から遺伝子を抽出し、新しい人工染色体を作成し、それを遺伝物質を取り除いた細胞に移植することを指します。最終的に、これらの人工染色体は細胞を制御し、新しい生命体へと発展させます。

人工生命の発展の歴史は比較的短いですが、革新とブレークスルーに満ちています。 1953年、ワトソンとクリックはDNAの有名な二重らせん構造モデルを提唱し、分子生物学の時代を開きました。 1970 年代に、ハーバート・ボイヤーとスタンレー・コーエンはそれぞれ制限酵素による二本鎖 DNA の切断とプラスミド DNA の大腸菌への導入を実現しました。これら 2 つの革新的な成果は、遺伝子工学の誕生を象徴するだけではありません。その後、サンガーが発明した DNA 配列解析技術により、DNA 配列の正確な「読み取り」が可能になりました。その後、ポール・バーグとウォルター・ギルバートは分子クローニング技術を開発し、組み換え DNA 技術の発展をさらに進めました。

これらの画期的な技術は人工生命の研究に重要な基盤を築きました。

その中で、2010年5月にアメリカの生物学者クレイグ・ベンターのチームが成し遂げた成果は、人工生命の分野における大きな進歩となった。彼らは研究室でゲノム全体を化学的に合成し、この合成ゲノムを空の細胞に移植した。この細胞は、埋め込まれた遺伝的指示に従って自己複製および増殖を開始し、最終的に新しい細胞を形成します。

科学者の中には、ベンター氏の研究は自然の既存の残存細胞のみに基づいており、実際の生命を創造するものではないと懸念する者もいるが、それでも同氏の実験は人工ゲノムが細胞にエネルギーを与えることができることを証明しており、真の人工生命の将来にとって重要な洞察を提供している。

人工生命のマッドサイエンティスト：クレイグ・ベンター

人工生命について語るとき、この分野のリーダーであり科学の狂人であるクレイグ・ベンターについて言及しなければなりません。彼は著名なアメリカの生物学者であり起業家であり、科学界における多大な功績で知られています。彼の功績には「6カ国の科学者に単独でヒトゲノム計画の完成を挑んだこと」と「新しい生物の創造」が含まれており、どちらも世界中の科学界に衝撃を与えた画期的な成果である。

クレイグ・ベンター

（画像出典：クレイグ・ベンター研究所公式サイト）

1990年代には、米国、英国、フランス、ドイツ、日本、中国の6カ国のトップ科学者が共同でヒトゲノム計画に参加し、ヒトゲノムの配列を解読するには30億ドルの費用がかかると予想された。しかし、時間と費用の半分を費やした時点で、配列決定作業はわずか 3% しか完了していませんでした。

同時に、クレイグ・ベンターは民間の遺伝子研究機関であるセレラ・ジェノミクスを設立し、「ショットガン」などの新しいシーケンシング技術を開発し、多国籍の共同チームの進歩にすぐに追いつきました。その後、クレイグ・ベンターは6か国の科学者と協力し、2001年初頭にヒトゲノムの草稿を完成させました。

ヒトゲノム計画の完了後、クレイグ・ベンターはすぐに新たな理想を抱きました。それは、新しい生命体を創造するという、生命科学の究極の目標とも言えるものでした。クレイグ・ベントは、DNAの小さな断片を使って新しいゲノムを合成し、それを元のゲノムが除去されたバクテリアに移して、その小さなバクテリアが代謝して繁殖できるかどうかを観察することを計画している。

クレイグ・ベントの研究チームは、10年以上のたゆまぬ努力と4000万ドル以上の費用をかけ、2010年についに新しい細菌を作り出した。クレイグ・ベントは「これは、自己複製できるコンピューターを親とする地球上で初めての種だ」と考えている。

現在、クレイグ・ベントは一連の新たな研究を開始した。彼はヨットを研究船に改造し、チームメンバーを率いてバミューダ諸島近くのサルガッソー海への探検に出かけ、地元の材料を使って海域の生態系に生息するすべての微生物のゲノムを解明しようとした。クレイグ・ベンターの究極の目標は、海洋で発見された遺伝子を利用してまったく新しい生命体を設計することです。そのような生命は二酸化炭素を捕獲し、温室効果を抑制し、核廃棄物を除去し、大量の水素原子を生成する能力を持つだろう。この新しい生命体の発達は、世界のエネルギー経済の現状を変える可能性を秘めています。

クレイグ・ベントの研究の旅は、ヒトゲノムの配列解析から細菌の人工合成、そして新しい生命を設計するための海洋における有益な遺伝子の発見まで多岐にわたります。そこには、遺伝子から生命へという一つの主要テーマが常に流れています。遺伝子の理解、遺伝子の合成、新しい遺伝子の発見など、クレイグ・ベントの研究はすべて、生命を創造するための青写真を描き、最終的には人工生命の使命を実現し、「科学は本当に生命を創造できるのか」という重要な問いに答えることです。

酵母人工染色体の合成における画期的な進歩

細菌と酵母は、それぞれ原核生物と真核生物の典型的な代表例です。これら 2 つのゲノムを合成できれば、合成生命にとって重要な理論的基礎が築かれ、人工生命に関する知識の蓄積が豊かになります。科学者が原核生物である細菌のゲノムを合成し、新たな生命を創造するまでには10年以上かかりました。真核生物である酵母は16本の染色体を持つゲノムを持っているので、その合成の複雑さと難しさは想像に難くありません。

この目的のために、酵母ゲノム合成プロジェクト（Sc2.0）が国際的に開始されました。これは、サッカロミセス・セレビシエの16本の染色体すべてを再設計し合成することを目指し、真核生物のゲノムをゼロから設計・合成する人類初の試みです。このプロジェクトは2011年に開始され、中国、米国、英国、シンガポール、オーストラリアなどの国々から200人以上の科学者が参加している。

研究者たちは酵母ゲノム配列をゼロから合成する上で多くの課題に直面した。酵母ゲノムには多数の反復配列が含まれているため、トランスポゾンと反復要素が除去され、終止コドンが再コード化されました。同時に、研究者らは遺伝子配列の塩基を削除、挿入、置換し、合成株が天然株と同じ表現型を持つようにするとともに、ゲノムの安定性も確保した。

2017年のサイエンス誌の表紙に掲載された酵母ゲノム構造モデル。金色は完全に合成された染色体、白色は天然の染色体を表す。

（画像出典：サイエンス公式サイト）

上記の原則と基準に基づき、2014年にニューヨーク大学のジェフ・ボーケ教授率いる研究チームは、最初の人工酵母染色体である最小の3番染色体の作成に成功しました。この成果は、真核生物ゲノム合成の先例を開きました。

2017年までに、Sc2.0チームは酵母ゲノムの16染色体のうち5つの人工合成を完了しており、そのうち4つは中国の科学者によって完成された。具体的には、天津大学の袁英金院士率いるチームが5番染色体と10番染色体の合成を担当した。清華大学の戴俊標研究員が率いるチームが12番染色体の設計と合成を担当した。 BGIの楊煥明院士率いるチームは、酵母染色体2の新規設計と完全合成を担当しました。

2023年までに、Sc2.0プロジェクトは新たなマイルストーンに到達します。 BGI の Yue Shen 研究員が率いるチームは、酵母の 7 番染色体と 13 番染色体の新規設計と全合成、および新しい tRNA 染色体の構築を完了する予定です。これにより、酵母の全16染色体の合成が成功したことになります。さらに、研究チームは50%の合成DNAを含む酵母株の構築に成功しました。この酵母株は活発に増殖できるだけでなく、正常な細胞形態、長さ、形状も示します。

2023年にCell誌に掲載された論文では、酵母染色体の統合プロセスについて説明されており、異なる合成染色体を含む酵母細胞を交配させ、その子孫に2つの合成染色体を持つ個体が見つかったという。長い交配プロセスを経て、科学者たちは以前に合成したすべての染色体（6 つの完全な染色体と 1 つの染色体腕）を徐々に同じ細胞に統合しました。

（画像出典：参考文献[5]）

酵母ゲノム合成プロジェクトに参加する中国の科学者、左から右へ：Li Bingzhi、Dai Junbiao、Yang Huanming、Yuan Yingjin、Shen Yue

（写真提供：人民日報）

人工細胞がさらに進化：本物の生きた細胞に近づく

人工的に合成された細菌や酵母は主にゲノム合成の問題を解決しますが、生きた細胞は依然として主にタンパク質に依存して機能を果たしています。 2024年4月23日、アメリカの科学者たちは最新の研究結果をNature Chemistry誌に発表した。彼らはDNAとタンパク質を操作することで人間の細胞に似た人工細胞を作り出した。この結果は、再生医療、薬物送達、診断ツールの分野にとって大きな意義を持ちます。

細胞足場は細胞内の重要​​な足場構造であり、一連の動的ポリマーで構成されています。細胞分裂、運動、形態形成などの重要なプロセスにおいて重要な役割を果たします。細胞の足場がなければ、細胞の構造と機能に影響が出ます。自然細胞の細胞足場は複雑な構造を持ち、再構成可能です。さまざまな場所で組み立てることができ、独自の構造と機械的特性も動的に調整できます。ペプチドは人工細胞骨格を構築するための有望な材料です。現在、研究者たちは、ペプチドがさまざまな構造に自己組織化できるようにするためのペプチドの合理的な設計について広範囲に研究してきました。しかし、細胞を模倣した閉じ込め環境におけるペプチドベースのシステムの実現はまだ限られています。

細胞や組織の主成分はタンパク質であり、細胞の足場の形成に不可欠な役割を果たします。通常、DNAは細胞の足場には現れないが、この研究の研究者らはDNA配列を再プログラムして、タンパク質要素（ペプチド）と結合した「構築材料」にし、形を変えて周囲の環境に反応できる新しいタイプの細胞の足場を形成した。これは人工細胞の新しいアイデアです。

実のところ、DNAの再プログラミングは初めてではありません。 2023年にネイチャー・コミュニケーションズ誌に発表された研究で、研究者らは、5つのオリゴヌクレオチド（DNA）をアニールして、厚さと長さを4桁の範囲で調整可能なナノチューブ、つまり繊維にすることができることを実証した。これらの構造は細胞のような小胞に組み込まれ、小胞の外側に巻き付いて細胞の足場として機能します。 DNA 再プログラミング戦略は、合成細胞や組織のボトムアップ設計、および医療用のスマート材料デバイスの生成に使用できます。

DNA を再プログラムすることで、科学者は特定の機能を持つ新しい細胞を作成し、さらに細胞が外部ストレスに反応する方法を微調整できるようになります。生細胞は合成細胞よりも複雑ですが、高温などの過酷な環境の影響を受けやすいのに対し、合成細胞は50℃でも安定しており、人間の生活に適さない環境で細胞を製造できる可能性が開かれています。

合成細胞には、ほぼあらゆる薬物分子を組み込むことができます。小さな磁性粒子を追加し、体外で磁石を使用して正確に誘導することで、体の他の部分に影響を与えることなく、高線量を小さな領域にターゲットすることができます。例えば、がん治療では、抗がん剤に合成細胞を注入することで、薬剤の効果を高め、体の他の部分の細胞への潜在的な損傷を大幅に減らすことができます。

研究チームは、この研究が人類の生命理解に役立つだろうと述べた。合成細胞技術は、科学者が自然の機能を「複製」することを可能にするだけでなく、バ​​イオテクノロジーや再生医療などの分野に大きな変化をもたらす可能性を秘めています。

ペプチド-DNAナノテクノロジーを用いた合成細胞足場の構築

（画像出典：参考文献[6]）

結論

人工生命の研究は人類が生命を理解するための重要な方法です。現在、科学者たちは、より生きた細胞のように機能する細菌、半合成酵母、人工細胞の人工合成を実現しています。これは生命科学分野の発展を促進するだけでなく、複雑で新しい生命を継続的に生み出しながら再生医療の発展にも重要な貢献をします。

おそらく近い将来、人間は健康な臓器組織細胞を人工的に合成して損傷した組織や病気の組織を置き換え、人間の健康寿命を延ばすことができるようになるでしょう。これは科学技術の進歩を反映しているだけでなく、生命の本質に対する理解がさらに深まったことを示しています。

参考文献:

1.ギブソンらMycoplasma genitalium ゲノムの完全な化学合成、アセンブリ、およびクローニング。サイエンス、2008年、319(5867):1215-1220。

2.ギブソンら化学的に合成されたゲノムによって制御される細菌細胞の作成。サイエンス、2010、329（5987）：52-56。

3.謝ら「完璧な」デザイナー染色体 V とリング誘導体の挙動。サイエンス、2017、355、eaaf4704

4.Schindlerら酵母における tRNA 新染色体の設計、構築、および機能特性評価。セル、2023年。DOI: 10.1016/j.cell.2023.10.015

5.Zhao et al.複数の合成染色体をデバッグして統合すると、組み合わせによる遺伝子相互作用が明らかになります。セル、2023、186：5220–5236

6.デイリーらデザイナーペプチド-DNA 細胞骨格は合成細胞の機能を制御します。ネイチャーケミストリー、2024年。