SCIの新研究！マクロファージは糖尿病合併症の「終局」を「書き換える」のでしょうか?

現代の生活水準の継続的な向上に伴い、糖尿病は徐々に世界的な健康課題となり、その中でも2型糖尿病は肥満と密接に関連しています。末梢神経障害（DPN）は、2 型糖尿病の一般的な合併症です。患者の感覚喪失を引き起こすだけでなく、神経障害性疼痛も引き起こし、生活の質に重大な影響を及ぼす可能性があります。 DPN の発生は高血糖や脂質異常症などの要因に関連していますが、DPN の発症における炎症の役割はまだ不明です。

最近、Nature 誌に掲載された研究では、高脂肪、高果糖食 (HFHFD) 誘発性肥満および前糖尿病マウスモデルが使用されました。このモデルは、人間の過食や代謝障害の状態をシミュレートすることができ、炎症とDPNの関係を研究するための理想的なプラットフォームです。このモデルを通じて、本研究ではDPNの発症における炎症の役割を体系的に分析し、免疫細胞がどのように関与しているかをさらに探究することを目指しています。これは、DPN の病理学的メカニズムをより包括的に理解するのに役立つだけでなく、将来的にさらに効果的な治療戦略を開発するための新しいアイデアと方向性も提供します。

研究プロセス

当初、研究者らはマウスにHFHFDを3か月間与え、さまざまなテストを実施しました。結果は、マウスの熱痛に対する感受性は3か月後には低下したが、皮膚神経線維の減少は6か月後まで明らかではなかったことを示した。研究者らは、高度な単一細胞配列解析技術を使用して、神経損傷が発生する前に、CCR2マクロファージ（特定の種類の免疫細胞）がマウスの坐骨神経に侵入したことを発見した。これらの細胞は、損傷した神経によって引き起こされるマクロファージに似ており、神経が明らかに損傷していないにもかかわらず、神経変性に関連する特徴を示しました。

糖尿病性DPNにおけるこれらのマクロファージの役割を調査するために、研究者らは遺伝学的および薬理学的アプローチを使用してCCR2シグナル伝達を阻害しました。結果は、これらのマクロファージの凝集を阻害すると、マウスの温熱性痛覚低下と皮膚神経喪失が実際に悪化することを示しました。さらに、Lgals3と呼ばれるタンパク質の欠乏もDPNの症状を悪化させ、肥満の前糖尿病マウスではこれらのマクロファージが末梢神経を保護する効果があり、Lgals3タンパク質を介して神経変性を遅らせるのに役立つことを示しています。

研究結果

1.末梢神経障害の初期症状

HFHFD を与えられたマウスは 3 か月後も持続的な温熱性痛覚低下を示しましたが、表皮皮膚神経線維密度の減少は 6 か月まで明らかではありませんでした。これは、神経損傷が発生する前に感覚機能の変化が発生することを示しています。

2.マクロファージの役割

CCR2 マクロファージは、神経損傷が起こる前にマウスの坐骨神経に入り込み、これらの細胞は神経損傷によって引き起こされる免疫細胞と遺伝的に類似しており、神経変性に関連する特徴を示しました。これは、CCR2 マクロファージが神経変性の初期段階に関与している可能性があることを示唆しています。

3.マクロファージ動員による神経保護効果

この凝集が遺伝的または薬理学的に CCR2 シグナル伝達を阻害することによって阻害されると、マウスは温熱性痛覚低下の増加と皮膚神経脱落の加速によって証明されるように神経機能の低下を起こしました。これは、マクロファージの動員が末梢神経に保護効果をもたらすことを示唆しています。

4. Lgals3の役割

動員されたマクロファージにLgals3が欠如していた場合、マウスは温熱性痛覚低下の増加と皮膚神経脱落の加速によって証明されるように、神経機能の悪化を示しました。これは、Gal-3 タンパク質がマクロファージにおいて神経保護の役割を果たしており、特に神経終末の健康と機能を維持することを示唆しています。

今後の展望

この研究は、糖尿病性末梢神経障害の発症機序に関する新たな知見を提供し、病気の進行における炎症とマクロファージの中心的役割を強調しています。今後の研究では、免疫細胞間の複雑な相互作用とそれが神経組織の健康に与える影響をさらに探求し、Lgals3 などの神経保護分子の特定の作用メカニズムに焦点を当て、新しい治療戦略の開発のための理論的基礎を築きます。マクロファージの動員とLgals3シグナル伝達に基づく治療法は、糖尿病性末梢神経障害の進行を遅らせたり予防したりする新たなアプローチになると期待されています。

この研究により、病気の謎が解明され、病理学的メカニズムに対する理解が深まっただけでなく、患者にも希望がもたらされました。研究が深まるにつれ、より正確で効果的な治療法が開発され、患者さんが病気から解放され、健康な生活を取り戻せるよう支援していきたいと考えています。これは科学的な飛躍であるだけでなく、人類の健康を守るものでもあります。これらの研究成果が一日も早く実際の臨床応用に応用され、無数の患者さんに新たな命をもたらし、生活がより良くなることを期待します。

参考文献:

ハキム S、ジェイン A、アダムソン SS、他マクロファージは末梢神経障害における感覚軸索の喪失を防ぐ[J]。自然（2025年）。