この新薬は「抗がんミサイル」とも言える。がん治療はどのように変わるのでしょうか?

今後 5 年間でさらに多くの ADC 薬が販売承認されると予想されます。

著者 |李娟

近年、抗体薬物複合体（ADC）と呼ばれる新しいタイプの抗がん剤が臨床現場で継続的に進歩を遂げ、世界的な革新的医薬品の分野で急速に台頭しています。 ADCとはどのような薬ですか？なぜそれががんと闘う新たな希望となり得るのでしょうか?

化学療法と比較した ADC 薬の利点は何ですか?

ADC 薬は比喩的に言えば、腫瘍を殺す精密ミサイルとして理解することができます。細胞毒性薬を腫瘍細胞に直接送達し、健康な細胞へのダメージと副作用を軽減します。 「悪者だけが倒され、通行人が誤って怪我をすることはなくなる」とも言えます。

ADC の構造は、抗体、リンカー、細胞傷害性薬剤 (ペイロード) の 3 つの部分で構成されます。その中で、抗体はミサイルの「ナビゲーション システム」であり、腫瘍細胞を見つけて細胞毒性薬をそこに送り込む役割を担っています。リンカーはミサイルの「安全装置」であり、適切な環境（酸性度や特定の酵素の作用など）で作動し、抗体に結合した細胞毒性薬を放出します。細胞傷害性薬剤はミサイルの「弾頭」であり、腫瘍細胞内に放出されると、DNAを破壊したり細胞分裂を阻害したりして腫瘍細胞を直接破壊します。

ADC 薬剤構造

この設計は正確かつ効率的であり、従来の化学療法に比べてその利点は非常に明白です。

しかし、ADC の開発は長く困難なプロセスです。

20世紀初頭、ドイツの物理学者で科学者のパウル・エールリッヒは、正常な細胞を傷つけずに特定の細胞を正確に破壊できる薬の開発を望み、「魔法の弾丸」の概念を提唱しました。しかし、このビジョンには多くの課題が存在します。化学的な進歩により細胞毒性薬と抗体を組み合わせることが可能になったのは 1950 年代になってからでした。たとえば、メトトレキサートをポリクローナル抗体に結合する実験は、最初の試みでした。

1970 年代には、ハイブリドーマ技術の革新によりモノクローナル抗体 (mAbs) の開発が促進されました。 1980 年代に、グレッグ・ウィンターはヒト化モノクローナル抗体技術の先駆者となり、ADC の基礎を築きました。この期間の ADC はモデルで良好な結果を示しました。しかし、ADC の臨床試験は、薬物の毒性と有効性の不十分さによって失敗に終わっています。

最初の ADC 薬であるゲムツズマブ オゾガマイシンが米国 FDA に承認されたのは 2000 年のことでした。当初は再発性および/または難治性の急性骨髄性白血病の治療に使用されていましたが、有害事象のため2010年に市場から撤退しました。

ADC は構造が複雑なため大きな課題を抱えていますが、この分野の研究は決して止まりません。エーリッヒが「魔法の弾丸」のアイデアを提唱してから 1 世紀以上が経ち、ADC テクノロジーは新たな夜明けを迎えました。

2011年にADC薬ブレンツキシマブが承認されました。この薬は、リンパ腫細胞の表面にあるタンパク質分子 CD30 を標的とし、腫瘍細胞を標的にして殺すことができます。ホジキンリンパ腫および未分化大細胞リンパ腫の治療に使用されます。 2013年、HER2（一部の乳がん細胞の表面で過剰発現しているタンパク質分子）を標的とするトラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）が乳がんの治療薬として承認されました。これらのマイルストーンは ADC の可能性を実証し、この分野の急速な発展を促進しました。

現在、米国 FDA は 12 種類の ADC 薬剤の販売を承認しています (表 1)。中国では合計 5 種類の ADC 薬が市場に出回っています。 2020年以降、Adcetris、Kadcyla、Besponsa、Trodelvy、Enhertuが中国での販売が承認されています。そのうち、中国企業が独自に開発した初のADC新薬「艾迪希」は2021年に販売が承認され、胃がんと尿路上皮がんの2つの適応症が国家医療保険医薬品リストに収載された。 ADC 分野は近年大きな注目を集めており、今後 5 年間でさらに多くの ADC 薬が販売承認されることが期待されています。

表1 FDAに承認されたADC薬（2024年12月現在）。このうち、ターゲットとは腫瘍細胞の表面にある抗原分子、薬物ペイロードとは細胞傷害性薬物、薬物抗体比（DAR）とは抗体分子1つに結合する細胞傷害性薬物分子の数を指します。丨出典：この記事の著者

ADC 薬はどのようにして腫瘍細胞を殺すのでしょうか?

「腫瘍を正確に攻撃するミサイル」として。 ADC はどのように機能しますか? 「操作プロセス」から理解することもできます。

まず、ADC が体内に注入されると、3 つの形態で存在することになります。その中で、主な活性形態は完全な結合体であり、抗体と細胞傷害性薬剤が安定したリンカーを介して結合され、有効性と安定性が確保されます。さらに、製造プロセス中に薬剤にうまく結合できない抗体もいくつか存在します。リンカーの不安定性により、一部の細胞毒性薬は抗体から外れて体内に残る可能性があります。

次に、ADC の抗体部分が腫瘍細胞の表面の標的に結合すると、分子全体が細胞に「取り込まれ」、細胞内に取り込まれます。ターゲットが容易に内部化されるかどうか、およびこのプロセスの効率は、ADC の活性に直接影響します。

最後に、ADC は細胞内に入った後、細胞のリソソームまたはエンドソームに入ります。このような環境では、酸性条件、タンパク質分解、または化学反応により、細胞毒性薬剤が抗体から放出される可能性があります。その後、薬剤は細胞質に拡散し、特定の標的に作用し、最終的に腫瘍細胞を死滅させます。一部の ADC の薬剤ペイロードは疎水性であるため、細胞膜を透過することができます。これは、ADC ターゲットを発現していない隣接する腫瘍細胞であっても、薬剤の拡散により死滅する可能性があることを意味します。この「傍観者効果」は、腫瘍細胞の標的が不均一に発現している場合に特に重要です。

注目すべきは、ADC の抗体は薬剤の「キャリア」であるだけでなく、それ自体に機能があることです。つまり、腫瘍細胞の標的に結合し、腫瘍のシグナル伝達を妨害することができます。免疫細胞（ナチュラルキラー細胞、NKなど）に結合し、抗腫瘍免疫応答を活性化します。このような複数のメカニズムにより、ADCの有効性を高めることができます。ただし、一部の ADC については、その具体的な貢献についてさらに研究する必要があります。

ADC が効力を発揮する主なプロセス。 |画像出典: THE LANCET

より効果の高い ADC 薬を設計するにはどうすればよいでしょうか?

上記の「操作プロセス」を通じて、体内での ADC の各ステップが効能のバランスに微妙に影響を与えることがわかります。優れた ADC「ミサイル」を作成する上で、開発者にとってどのような課題がありますか?

まず、適切な「敵」を選び、適切なターゲットを選択する必要があります。 ADC の主な役割は、腫瘍細胞を見つけて捕捉することです。良いターゲットとは、腫瘍細胞上の固有のマーカーのようなもので、腫瘍細胞または腫瘍領域にのみ現れ、健康な細胞にはほとんど存在しません。これにより、ADC がタスクを実行する際に正常な体の組織をできるだけ乱さないことが保証されます。

第二に、高品質の抗体を調製するための「ナビゲーショントラック」を構築する必要があります。この「トラック」は、標的の腫瘍細胞を正確に見つけられるだけでなく、薬剤が目的地まで安全かつ効率的に届けられるように、十分な強度と耐久性を備え、優れた生物学的特性を備えている必要があります。

第三に、抗体の結合能力が十分に強いことを保証するために、正確なドッキングを達成する必要があります。 「トラック」がターゲットにしっかりとドッキングしているかどうかは、ADC が腫瘍細胞にうまく侵入して「精密攻撃」を実行できるかどうかに直接関係します。ドッキングが確実でない場合、ADC は途中で機能しなくなり、腫瘍細胞に効果的に侵入したり、腫瘍細胞を殺したりすることができない可能性があります。

4番目に、ペイロードの有効性を確保するために強力な「弾頭」を選択する必要があります。 ADC が運ぶ細胞毒性の「弾頭」は、標的に命中し、一撃で腫瘍細胞を殺すことができるほど強力でなければなりません。しかし、パワーが強すぎるとリスクも伴うため、効果と安全性の完璧なバランスを見つける必要があります。

5 番目に、信頼性の高い「ブリッジ」を設計し、適切なコネクタを選択します。リンカーは抗体と薬剤の間の「橋」のようなものです。薬剤が血液循環中に時期尚早に放出されないように十分に安定している必要があり、また、薬剤の効果を発揮できるように、腫瘍細胞に入った後、適時に「弾頭」を放出できなければなりません。このため、コネクタの設計は「安定」かつ「緩和」できるものでなければなりません。

6 番目に、薬物と抗体の結合部位と量を最適化するために、正確な負荷を達成する必要があります。薬剤と抗体の結合部位は、薬剤の安定性と放出タイミングに影響を与えるため、非常に重要です。結合部位が正しくない場合、薬剤が早期に「脱線」し、健康な組織への損傷が増加する可能性があります。各抗体（DAR）に搭載される薬剤の量も慎重に制御する必要があります。量が少なすぎると治療効果が得られず、多すぎると ADC が不安定になり、有効性に影響を及ぼし、毒性が増す可能性があります。

代表的なADC薬剤は何ですか？

研究が深まるにつれ、ADC 薬剤の設計は世代ごとに最適化され (表 2)、新たな研究成果や候補薬剤が次々と登場しています。新世代の ADC の開発により、多くの技術的進歩が達成されました。研究者らは、ADC を構成する 3 つのコンポーネントの性能を最適化および改善し、腫瘍細胞を標的とするこの「ミサイル」の威力をさらに高めました。

抗体に関しては、ヒト化抗体と部位特異的結合技術を使用することで、免疫原性を大幅に低減し、腫瘍の標的化を改善します。

リンカーに関しては、切断可能なリンカーの導入により、特定の条件下での薬剤の制御放出が可能になり、治療の精度が向上します。最新のテクノロジーにより、リンカーの安定性がさらに最適化され、非特異的な放出のリスクが軽減されます。

細胞毒性薬に関しては、最新の技術では、より強力な細胞毒性薬と、トポイソメラーゼI阻害剤や高薬物抗体負荷などの多様な適応戦略を使用して有効性を向上させています。

表 2 ADC 医薬品の開発段階の特徴 |出典: 著者

たとえば、乳がんの治療のための ADC 薬である Enhertu と Kadcyla は、HER2 を標的とした ADC 技術の異なる開発段階の結果を表しています (表 3)。新世代のADCであるEnhertuは、高い薬物抗体比と傍観者効果により治療範囲を大幅に広げ、HER2発現が低い癌患者に利益をもたらします。 Kadcyla は、HER2 陽性乳がんの治療に焦点を当てた、最初の成功した HER2 標的 ADC の 1 つです。成熟した技術と軽度の副作用を備えています。

2024年6月2日には、上記2つのADC薬のHER2陽性乳がんおよびHER2低発現乳がんの治療を目的とした重要な臨床試験（DESTINY-Breast 03）の結果がNature Medicineに掲載され、最新世代のADC薬の利点が明らかになりました。

HER2陽性乳がんは、非常に悪性度の高いタイプの乳がんです。患者の体内に大量のHER2タンパク質が発現します。従来の治療法（モノクローナル抗体薬トラスツズマブなど）は HER2 を標的とすることができますが、進行した患者や薬剤耐性のある患者に対する効果は限られています。

DESTINY-Breast03試験では、Enhertuは複数の治療を受けたHER2陽性進行乳がん患者において優れた有効性を実証しました。エンヘルツ群の患者の客観的奏効率（ORR）は78.5％に達し、カドサイラ対照群（ORRはわずか34.2％）よりも大幅に高かった。エンハートゥ群の無増悪生存期間（PFS）は29か月であったのに対し、対照群では7.2か月であった。エンヘルトゥ群の全生存期間の中央値は52.6か月であったのに対し、対照群では42.7か月であった。このことから、新世代のADC薬であるEnhertuは、患者が病気の進行なしに過ごす時間を大幅に延長し、薬剤耐性患者の予後を改善することがわかります。

さらに、Enhertu は他の一連の DESTINY 試験において HER2 低発現乳がんの治療に顕著な有効性があることが示されています。この患者層は従来、HER2 標的療法には適さないと考えられてきましたが、Enhertu はこの制限を打ち破り、精密医療の概念をさらに多くの患者グループに拡大しました。

表3 HER2を標的とする代表的なADC薬の比較。

結論

上記の例から、ADC 薬が癌治療の可能性を再定義したことがわかります。優れた精度、強力な殺傷力、革新的な設計コンセプトを備え、現代医学と科学技術の完璧な融合です。

ADC 医薬品市場における競争が激化する中、数多くの医薬品候補の中でいかにして差別化を図るかが、開発者が直面しなければならない重要な課題となっています。オフターゲット毒性をさらに最適化し、潜在的な副作用を減らす方法が、現在の研究の焦点となっています。開発者は、中核的な競争力を構築するために、ターゲットの選択、プラットフォーム技術、適応症の選択、臨床設計、プロジェクト計画において総合的な革新と最適化を実行する必要があります。この方法でのみ、より効果の高い ADC を臨床現場に導入し、がん患者にさらなる利益をもたらすことができます。

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