なぜ男性はCOVID-19、SARS、MERSに感染しやすいのでしょうか?

新型コロナウイルスが男性に「有利」である理由は、アンドロゲン、ACE2濃度、X染色体、喫煙、手洗いなどの行動要因に関連している可能性がある。

執筆者：葉一初

2020年1月に発表された武漢新型コロナウイルス肺炎（COVID-19）に関する最初の臨床データによると、入院患者の4分の3が男性だった[1]。その後、世界各国のデータからもこの発見が裏付けられ、男性は女性よりも新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に感染しやすいことが判明した。

スペインでの予備的観察では、COVID-19で入院した患者の多くが脱毛症（アンドロゲン関連脱毛症）の男性であることが判明した。イタリアの研究によると、2月20日から3月18日の間に集中治療室（ICU）に入院した1,591人の患者のうち、82%が男性だった。別のアメリカの研究でも、ニューヨーク市でCOVID-19に感染して入院した5,700人の患者のうち、男性の死亡率が女性よりはるかに高かったことが確認された。 [1] 実際、過去のSARSやMERSの感染例では、女性よりも男性の方が多かった。 2003年、香港でSARSに感染した男性患者の死亡率は女性患者よりも50％高かった。 2015年には、MERSに感染した男性患者の死亡率も女性患者よりも大幅に高かった（32％対25.8％）。 [2]

なぜ男性の方が影響を受けやすいのでしょうか?最近、科学者たちは多くの手がかりを発見しました。

「犯人」は誰ですか?アンドロゲン

細胞実験の結果は、TMPRSS2（膜貫通型セリンプロテアーゼ2型）と呼ばれる酵素がSARS-CoV-2の感染プロセスで重要な役割を果たしていることを示唆しています。 [1]TMPRSS2はSARS-CoV-2の表面にあるスパイクタンパク質（Sタンパク質とも呼ばれる）を切断し、ヒトの細胞膜と融合してヒトの体内に侵入することを可能にします。 TMPRSS2 は、アンドロゲンがアンドロゲン受容体に結合すると生成されます。これは、アンドロゲンがSARS-CoV-2の細胞侵入能力を高める可能性があることを意味します。実際、TMPRSS2はSARSやMERSのスパイクタンパク質を活性化し、ウイルスと細胞膜の融合を誘導する役割も果たしている[3]。

しかし、アンドロゲンは男性に限ったものではありません。女性の体内にもアンドロゲンが存在します。なぜ彼らは助かったのでしょうか?実際、アンドロゲン受容体に結合できるすべてのホルモンはアンドロゲンと呼ばれ、その中で最も重要なのはテストステロンです。男性の場合、アンドロゲンは主に精巣で生成されますが、女性の場合、副腎と卵巣の両方がテストステロンを分泌します。これは、女性の体内にアンドロゲンが存在し、アンドロゲンがアンドロゲン受容体に結合すると、TMPRSS2 も生成されることを意味します。もちろん、男性と女性のアンドロゲンの量は異なります。テストステロンを例にとると、男性の正常範囲は270〜1070 ng/dl（9〜38 nmol/l）であるのに対し、女性では15〜70 ng/dl（0.52〜2.4 nmol/l）です。女性のアンドロゲン レベルは男性よりも大幅に低く、生成される TMPRSS2 も少ないため、影響もそれに応じて小さくなることは容易に想像できます。

実際、SARS ウイルスについても同様の研究が行われています。 2017年にSARSに感染したマウスを対象に行われた実験では、メスのマウスの卵巣を摘出すると死亡率が劇的に上昇し、エストロゲンが何らかの形で保護作用を持つことを示唆したが、オスのマウスのアンドロゲンをブロックしても症状に大きな変化はなかった[4]。

科学者たちは、男性と女性のCOVID-19感染率の違いに影響を与える理由はアンドロゲンだけではないかもしれないと考えている。

新しいコロナウイルスの付着タンパク質「スパイク」は、SARS-CoVと同じ付着因子ACE2を使用し、どちらも細胞プロテアーゼTMPRSS2を使用してそれを活性化します。画像クレジット: Markus Hoffmann

エース2

研究により、男性と女性のアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）濃度の違いによって、男性がCOVID-19に感染しやすくなることもわかっています。 ACE2はレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAS）の重要な分子であり、SARS-CoVとSARS-CoV-2が人体に侵入するための「鍵」でもあります。前述のスパイクタンパク質（Sタンパク質）はACE2に結合して侵入します。男性の血液中のACE2濃度は女性よりもはるかに高い。この濃度の違いは、男性の方が感受性が高いという事実と関係している可能性が高い[5]。

さらに、男性は女性よりも高血圧の発症率が高いです。高血圧の患者が新型コロナウイルスに感染すると、ウイルスがACE2受容体に結合し、レニン・アンジオテンシン系に一連の変化を引き起こし、免疫系の過剰活性化につながり、重篤な病気に発展する可能性が高まる。

染色体

これまでの研究では、女性のX染色体も保護的な役割を果たしている可能性があることが示唆されている[6]。 X染色体には免疫系に関連する遺伝子のほとんどが含まれています。女性はX染色体を2本持っており、これは女性の方が免疫反応の多様性に優れていることを意味します。前述のSARSに感染したマウスの実験では、オスはメスよりも感染しやすく、免疫反応も低く、体内からウイルスを除去するのも遅かった。重要な理由としては、女性のX染色体上に位置する免疫反応を制御する遺伝子がIFNタンパク質を高発現していることが挙げられます。

ほぼすべての感染症に対して、女性は男性よりも強い免疫反応を示します。たとえば、急性 HIV 感染症の女性は、血液中のウイルス遺伝物質が男性よりも 40% 少なく、これは、体内の感染性ウイルスも男性よりも少ないことを意味します。ウイルスによって引き起こされる風邪の場合でも、男性は女性よりも症状が重くなることがあります。 X染色体は、女性がCOVID-19に感染した場合に保護的な役割を果たし、感染しにくくする可能性もあります。しかし一方で、自己免疫疾患の患者の80%は女性であり、関節リウマチなどの疾患に罹患する可能性が高いことが研究でわかっています。

行動要因

喫煙の影響を過小評価してはいけません。 2017年の調査によると、中国の成人男性の54%が喫煙しているのに対し、成人女性ではわずか2.6%でした[7]。喫煙は体の免疫力に影響を与え、喫煙者は肺感染症にかかりやすくなります。同時に、喫煙者は手で口に触れる可能性が高くなります。これらの要因により、COVID-19 に対する感受性が高まり、病気の進行リスクも高まる可能性があります。

喫煙に加えて、手洗いも影響を与える要因となる可能性があります。これまでの調査では、男性は女性よりも手を洗う可能性が低いことが分かっています。手洗いの頻度や真剣さの点では、男性は女性よりも悪い結果が出ています。 COVID-19の感染経路の一つに接触感染があり、男性と女性の手洗い習慣の違いも発症率の違いにつながる可能性がある。

コロナウイルスの症状は女性よりも男性の方が重症化する傾向がある。写真：ゲッティイメージズ

アンドロゲンをブロックすると、COVID-19 を予防または治療できますか?前述のように、アンドロゲンはTMPRSS2を生成する可能性があり、それによって男性の感染リスクが高まります。実際、TMPRSS2 は前立腺がんによく見られます。アンドロゲンを阻害し、TMPRSS2 の産生を減らすことは、前立腺がんの効果的な治療法です。では、アンドロゲンをブロックする治療法であるアンドロゲン除去療法（ADT）は、COVID-19を予防または治療できるのでしょうか？

その有効性を証明する十分な証拠はありませんが、いくつかの観察証拠は、ADT 治療が効果的である可能性を示唆しています。

イタリアの研究では、前立腺がん患者42,000人のデータを分析し、ADT治療を受けた患者のCOVID-19の発症率は治療を受けていない患者よりも有意に低く、入院や死亡のリスクも低かったことがわかりました[1]。

別の回顧的研究でも同様の結果が得られました。前立腺がんとCOVID-19の両方に罹患した58人の患者のうち、ADT治療を受けた患者では入院率と酸素の必要性が低かった。研究者らは、この発見はADT治療がCOVID-19の進行を抑制し、重症化の発症を減らすのに役立つ可能性があることを示唆していると分析した[1]。

これらの研究の証拠レベルは低かったものの、結果の類似性により研究者はさらなる臨床試験を実施することになった。現在、多くの研究で、承認済みのアンドロゲン阻害薬（フィナステリド、デュタステリド、ビカルタミドなど）を使用した臨床試験を実施し、これらの薬がCOVID-19を効果的に予防または緩和できるかどうかを判断する試みが強化されています。

生物医学的試験に加えて、行動介入が予防に効果的である可能性があります。上で述べたように、喫煙をやめることと手を洗うことは、男性がCOVID-19に感染しやすくなる可能性のある2つの重要な行動要因です。これらは行動要因であるため、変更できることを意味します。積極的に喫煙をやめ、頻繁に手を洗うことは、間違いなく効果的な予防策となります。もちろん、これもよくある話題です。

一般的に、新型コロナウイルスが男性に「有利」である理由は、アンドロゲン、ACE2濃度、X染色体、喫煙、手洗いなどの行動要因に関連している可能性がある。将来的には、より関連のある理由が発見されるかもしれません。今後の臨床試験で、アンドロゲン遮断療法など、これらの原因を標的とした治療法の有効性が証明され、COVID-19の魔の手から男性同胞を救うことができることが期待されます。

参考文献

[1] https://www.sciencemag.org/news/2020/06/why-coronavirus-hits-men-harder-sex-hormones-offer-clues

[2] https://doi.org/10.7326/0003-4819-141-9-200411020-00006

[3] 岩田吉川 N、岡村 T、清水 Y、長谷川 H、武田 M、永田 N. TMPRSS2 は、コロナウイルス感染後のマウス モデルの気道におけるウイルス拡散と免疫病理学に寄与します。 J ヴィロール。 2019;93(6):e01815-18.

[4] Channappanavar R、Fett C、Mack M、Ten Eyck PP、Meyerholz DK、Perlman S. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス感染症に対する感受性の性別による違い。ジャーナル オブ イミュノール2017;198(10):4046-4053. doi:10.4049/jimmunol.1601896

[5] Gavin Y Oudit、Marc A Pfeffer、「血漿アンジオテンシン変換酵素2：COVID-19への影響を伴う心不全の新規バイオマーカー」、European Heart Journal、第41巻、第19号、2020年5月14日、1818〜1820ページ、

[6] Fischer, J.、Jung, N.、Robinson, N. 他。感染症に対する免疫反応の性差。感染43、399-403（2015）。

[7] https://www.vox.com/2020/4/9/21215063/coronavirus-covid-19-deaths-men-women-sex-dying-why