科学者の政治的傾向はヒドロキシクロロキンの臨床研究に影響を与えたのでしょうか?

よく知られ、一般的に使用されている抗マラリア薬から、新型コロナウイルスに対する有望なスター薬まで、ヒドロキシクロロキンの臨床研究は、流行の間、大統領の支持、データの改ざん、臨床試験の中断と再開など、多くの心痛む紆余曲折を経験してきました...これらの紆余曲折は、データとどれだけ関係があり、科学以外のものとどれだけ関係があるのでしょうか。

著者 |ジ・ジ

2020年6月4日、ランセット誌に最近掲載されたヒドロキシクロロキンに関する主要な研究論文が、元の症例データが提供できないという理由で撤回されました。大手メディアは、データプロバイダーである Surgisphere がデータを改ざんした疑いがある可能性が高いことを明らかにした。 WHOのヒドロキシクロロキンの臨床試験は5月末に中断されたが、1週間後に再開され、ヒドロキシクロロキンが再び注目を集めることになった。

2020年のヒドロキシクロロキン臨床研究における主な出来事

古い薬の新たな用途：ヒドロキシクロロキン（HCQ）が再び脚光を浴びる。現在臨床試験が行われている多くのスター医薬品のうち、大部分は有名なレムデシビルのような開発中の革新的な医薬品です。ヒドロキシクロロキン（HCQ）は、市場にまだ発売されていない新薬ではありません。それどころか、非常に長い歴史を持っています。クロロキンは昔から使われてきた伝統的な抗マラリア薬であり、ヒドロキシクロロキンはその改良版です。クロロキンの構造に基づいており、1 つのエチル基がヒドロキシエチルに置き換えられています。その治療効果はクロロキンと似ていますが、毒性の副作用は大幅に軽減されています。

図1 クロロキンとヒドロキシクロロキンの分子構造

1955年、米国はヒドロキシクロロキン[1]の医療使用を承認し、世界保健機関の必須医薬品リストに含めました。ヒドロキシクロロキンは医療システムにおいて最も安全で効果的な薬剤となりました。 2007年から2017年にかけて、この薬は米国で最も処方される薬のトップ200にランクインし、年間平均処方量は500万回を超えました[2]。

ヒドロキシクロロキンは抗マラリア薬ですが、関節リウマチや全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患の治療にも使用できます。近年、その作用機序に対する理解が深まるにつれ、ヒドロキシクロロキンには新たな治療用途があることがますます多くの文献で報告されるようになりました。ヒドロキシクロロキンは抗炎症作用があり、全身性血管炎の治療薬となる可能性があります[3]。従来の抗腫瘍薬と併用することで、腫瘍細胞の複数の薬剤に対する感受性を高めることができる[4]。

ヒドロキシクロロキンの抗ウイルス効果は最近発見されたものではありません。 COVID-19パンデミックの発生よりずっと前から、研究者たちはクロロキンをベースとした薬剤の潜在的な抗ウイルス特性を発見していた。試験管内実験では、ヒドロキシクロロキンがHIVの活動を効果的に阻害することが判明しており[5]、研究者らは2012年には既に、HIV患者の治療におけるヒドロキシクロロキンの可能性をテストしていました[6]。

COVID-19の混乱の旅 • 初期の小規模臨床試験で有望な結果が得られる

https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_6040864

新型コロナウイルスの発生後、ヒドロキシクロロキンは中国で行われたいくつかの小規模な臨床試験で初めてその有効性を示した。 2020年2月18日、同紙は「武漢大学人民病院の小規模臨床試験：ヒドロキシクロロキンはCOVID-19の治療に短期的な効果がある」と題する記事を掲載した。武漢大学人民病院皮膚科で治療を受けた全身性エリテマトーデスの患者80人のうち、新型コロナウイルスに感染した人はいなかったと報告された。これがヒドロキシクロロキンの効果かもしれないと考え、研究チームは新型コロナウイルス肺炎の患者を治療するためにヒドロキシクロロキンの臨床試験を実施した。報告書は、2月17日時点で同病院の「ヒドロキシクロロキン＋基礎治療グループ（アジスロマイシン）」に新型冠状肺炎の患者20人が登録されていたと指摘した。ヒドロキシクロロキンによる治療後、患者の臨床症状は1〜2日以内に大幅に改善しました。しかし、この研究は症例数が少なく、ヒドロキシクロロキンの治療効果を確認することはできなかったが、ヒドロキシクロロキンに関する今後の研究に期待が持てる結果となった。

3月18日、WHOは新型コロナウイルス感染症の効果的な治療法を見つけることを目的とした「ソリダリティー」と呼ばれる大規模な国際共同臨床試験を複数開始すると発表した。これにはヒドロキシクロロキンに関する臨床研究も含まれます。 [7]

図2 フランスの研究者らの研究結果は国際抗菌研究誌に掲載された

その後、フランスの研究者も同様の数の人々を対象に臨床実験を行った。基準を満たした42人の患者が実験に含まれ、そのうち26人が実験群としてヒドロキシクロロキンで治療され、16人が対照群として治療されました。結果は、実験群の患者のウイルス量が対照群と比較して大幅に減少したことを示しました（図3）。これは、ヒドロキシクロロキンが、特に抗生物質アジスロマイシンと併用した場合、SARS-CoV-2感染に対して効果的である可能性があることを示唆しています。この結果は3月20日にInternational Journal of Antimicrobial Agentsに掲載されました[8]。研究結果は有望ではあるものの、一般大衆に対するヒドロキシクロロキンの有効性を証明するには試験規模が小さすぎた。

図3 フランスでの小規模臨床試験でヒドロキシクロロキンの治療効果が示された

• トランプがセールス王に

フランスの論文が発表された後、トランプ米大統領は3月21日、新型コロナウイルスを効果的に抑制できるとして、「ヒドロキシクロロキン＋アジスロマイシン」療法の使用を推奨する投稿をした。彼はヒドロキシクロロキンを「神からの贈り物」とさえ呼んだ。トランプ大統領はツイートで、これはFDAの勧告だと述べたが、FDAはその夜正式にこれを否定した。 FDAは、慎重に扱う必要があると述べた。

トランプ大統領の絶え間ない宣伝活動により、米国市場ではヒドロキシクロロキンが売り切れ、他国でもヒドロキシクロロキンの供給が急速に不足した。この間、医学界はヒドロキシクロロキンに関する実験研究を一度も止めたことはありませんが、ヒドロキシクロロキンには予防効果がないだけでなく、致命的な副作用をもたらす可能性もあることを示す否定的な結果も数多くあります。

大統領が商品を宣伝すると、人々は盲目的に従うことになる。アリゾナ州フェニックスに住む60代の夫婦は、トランプ大統領が3月21日の記者会見でヒドロキシクロロキンがCOVID-19に有効であると述べるのを聞いて、感染予防のために服用することにした。しかし、彼らが摂取したのは薬剤そのものではなく、水槽の掃除に一般的に使用される添加物であり、その中にはクロロキンの別の化学的形態であるリン酸クロロキンが含まれていた。食後30分後、夫婦は非常に不快な気分になった。病院に搬送された後、夫は死亡し、妻は危篤状態となった。 （「新薬開発専門家の防疫日記：臨床データで悲劇が起こらないように願う | 117三人衆」参照）

十分な臨床的証拠がない中で、トランプ大統領のヒドロキシクロロキン推進は世論の急上昇を引き起こした。その後の研究結果ではヒドロキシクロロキンが新型コロナウイルス感染症の予防と治療に「悪影響」を及ぼすと示されているが、トランプ大統領は同薬の宣伝を諦めていない。トランプ大統領は5月18日、ホワイトハウスのスタッフが新型コロナウイルスに感染したため、医師の助言に従って、新型コロナウイルスの予防としてヒドロキシクロロキンと亜鉛のサプリメントを定期的に服用していることを公表した（図5）。

図5 ホワイトハウスのメモ：トランプ大統領とホワイトハウスのスタッフは、新型コロナウイルスの感染予防のため、ヒドロキシクロロキンと亜鉛のサプリメントを定期的に摂取している

• 2つのトップジャーナルが発表：ヒドロキシクロロキンは「効果がない」どころか危険ですらある

2020年5月1日、NEJM（ニューイングランド医学ジャーナル）は重要な回顧的研究「新型コロナウイルス感染症の入院患者に対するヒドロキシクロロキンの観察研究」（図6）をオンラインで公開しました。この研究は、ヒドロキシクロロキンに特化したランダム化二重盲検臨床試験ではなく、以前の治療中に新型コロナウイルスに感染した患者を調査し、ヒドロキシクロロキンの使用と患者の気管内挿管および死亡率との関係を計算し、COVID-19治療におけるヒドロキシクロロキンの臨床的有効性を評価した。この後ろ向き研究には 1376 人の COVID-19 患者が含まれ、Cox 回帰分析が適用されました。

この研究では、ヒドロキシクロロキンの使用によって患者の最終的な挿管率や死亡率が増加も減少もしなかったことが判明し、これはヒドロキシクロロキンに明確な臨床的有効性がないことを間接的に示唆している[9]。残念ながら、この研究はランダムに選ばれた患者を対象とした厳密な二重盲検実験ではありませんでした。試験群と対照群の最大の違いは、ヒドロキシクロロキンを摂取したかどうかでした。患者間には有効性に影響を与える多くの違いがある可能性がありますが、それらは研究には含まれていませんでした。したがって、この回顧的研究の結論は、ランダム化二重盲検試験によってさらに検証される必要がある。

図6. NEJMに掲載された回顧的研究

NEJMが発表した回顧的研究結果は人々の希望に水を差しましたが、さらに悪いことが起こりました。5月22日、ランセット誌は、ヒドロキシクロロキンがCovid-19患者の死亡率の上昇と心臓病の発症率の増加に関連している可能性があることを発見したセンセーショナルな研究[10]を発表しました（図7）。この研究では、ヒドロキシクロロキン単独、または抗生物質との併用で治療された約96,000人のCOVID-19患者のデータを分析した。分析の結果、ヒドロキシクロロキンを単独で使用したか、マクロライド系抗生物質と併用したかにかかわらず、患者の死亡率が高くなり、不整脈の頻度も増加することが示された。

医学誌ランセットに掲載された「ヒドロキシクロロキンはCOVID-19患者の死亡リスクを高める可能性がある」という論文が世界的な注目を集めている。ヒドロキシクロロキンの副作用への懸念から、WHOは5月25日、新型コロナウイルスの治療薬候補としてのヒドロキシクロロキンの臨床試験を一時停止すると発表した。ソリダリティー試験の実行グループは、安全性データを検討する間、試験でのヒドロキシクロロキンの使用を一時停止することを決定した。

図7 ランセット誌に掲載された大規模な査読付き研究

• 逆転：大規模な研究データが偽物だと暴露された

ランセット誌に掲載されたこの研究は科学界で大きな論争を巻き起こし、そのデータの出所も疑問視されている。 2020年6月4日、第三者による独立したレビューに直面し、本論文の著者3名（合計4名）は、オリジナルの症例データを提供できないため、研究の撤回を要請しました（図7）。

英紙ガーディアンによる調査によると、この研究で使用された9万6000人の新型コロナウイルス患者のデータはすべて、あまり知られていない健康データ分析会社サージフィアから提供されたもので、同社の社長サパン・デサイ氏は論文の著者の一人で、撤回を求めなかった唯一の著者だった。 Surgiphere は世界最大かつ最速の病院データベースを運営していると主張しているが、ガーディアン紙の調査によると、同社のフルタイム従業員には科学研究の経験がほとんどないことが判明した。従業員の一人はSF作家、もう一人はアダルトモデルであり、同社の社長であるサパン・デサイは3件の医療過誤訴訟に関与していた。[11]

ランセットの論文がオンラインになってからわずか数日後、ガーディアン・オーストラリア紙はオーストラリアのデータに関する記事に明らかな誤りがあることを発見した。同論文によると、研究者らはサージスフィアのデータベースからオーストラリアの5つの病院からデータを収集したが、4月21日時点でのオーストラリアの新型コロナ患者600人と死亡者73人が含まれていた。ジョンズ・ホプキンス大学のデータによると、その日までにオーストラリアで記録された新型コロナによる死亡者数はわずか67人で、4月23日までその数は73人に上らなかった。

デサイ氏は、サージスフィア・ライブラリーのオーストラリアのデータに誤ってアジアの病院が含まれていたため、症例数が間違っていたと説明した。ガーディアン・オーストラリア紙の報道を受けて、ランセット誌はオーストラリアの研究結果に関する短い撤回文を掲載したが、これはこれまでのところ研究の唯一の改訂版である。

ガーディアン紙はその後、メルボルンの5つの病院とシドニーの2つの病院に連絡を取った。これらの病院の協力がなければ、サージスフィアのデータベースにはこれほど多くのオーストラリアのデータが収録されなかっただろう。しかし、7つの病院はすべて、サージスフィアのデータベースとの関連を否定し、サージスフィアについて聞いたことがないと述べた。デサイ氏はコメントの要請に応じなかった。

• WHOがヒドロキシクロロキンの国際治験の再開を発表

6月3日、世界保健機関のテドロス・アダノム・ゲブレイェソス事務局長は、ヒドロキシクロロキンの臨床試験で現在収集されている死亡率データを評価した結果、「連帯試験」データ安全性・監視委員会は、臨床試験のプロトコルを変更する必要はなく、ヒドロキシクロロキン治療の臨床試験を継続すべきであると勧告したと述べた。これまで、データ安全性監視委員会は、ヒドロキシクロロキンを服用したCOVID-19患者の死亡リスクは増加していないと結論付けていた。

オックスフォード大学ナフィールド医学部の新興感染症と国際保健の教授、ピーター・ホービー氏は、「COVID-19パンデミックの間、編集と査読の質について真剣に考えるべきだ。科学出版は何よりも厳格で誠実でなければならない。緊急事態にはこれまで以上にこれらの価値観が求められる」と述べた。

• 新たな研究でヒドロキシクロロキンは感染予防に効果がないことが判明

また、6月3日にはNEJM誌にヒドロキシクロロキンがCOVID-19への曝露後の感染予防に効果がないことを示す新たな研究が掲載された[12]。

図8. NEJMが発表した最新の研究

これは、米国とカナダの一部で実施されたランダム化二重盲検プラセボ対照試験です。ボランティアはオンラインで登録し、オンラインのフォローアップ調査に参加しました。最終的に選ばれた参加者は、全員が新型コロナウイルス環境への曝露経験を持っていた。参加者はプラセボまたはヒドロキシクロロキンを服用するよう無作為に割り当てられ、14日間連続で追跡され、参加者が最終的にCOVID-19に感染したかどうかを確認するための臨床検査が行われ、ヒドロキシクロロキンが感染予防に効果があるかどうかが検証されました。

この研究には821人が参加し、そのうち87.6%（719人）が新型コロナウイルス感染者との高リスク接触歴を持っていた。追跡調査の結果、ヒドロキシクロロキン群とプラセボ群の最終診断率に有意差はなく、ヒドロキシクロロキンの副作用はプラセボよりも多く見られましたが（40.1％対16.8％）、重篤な副作用は報告されませんでした。結果は、高リスクまたは中リスクの曝露から4日以内に開始された高用量ヒドロキシクロロキンは、COVID-19関連の病気を予防しないことを示唆している。

図9 実験群と対照群の結果 高用量のヒドロキシクロロキンはCOVID-19関連の病気を予防しない

科学に立ち返り、懐疑的な姿勢を維持 データ改ざんの疑いがあるサージスフィア社のスキャンダルが暴露され、科学界は騒然となった。米国のボヘミアプロジェクトの最高科学責任者でありイベルメクチンの研究者でもあるカルロス・チャクール博士は、ガーディアン紙のインタビューで次のように語った[13]。

「ヒドロキシクロロキンをめぐっては深刻な政治的二極化があり、意思決定にはあまりにも多くの政治的要因が絡んでいる。トランプ氏を支持しているためヒドロキシクロロキンを擁護する人もいれば、トランプ氏を嫌っているためヒドロキシクロロキンに抵抗する人もいる。しかし、ヒドロキシクロロキンの研究はデータのみに基づくべきであり、意見に基づくべきではない。ましてや政治に基づくべきではない。世界は狂っている。」

これは意見ではなくデータに関するものであり、決して政治に関するものではありません。世界は狂ってしまった。

カルロス・チャクール博士

人類は依然として新型コロナウイルスとの長期にわたる戦いを続けています。既存の研究に基づくと、予防薬として使用する場合でも治療薬として使用する場合でも、ヒドロキシクロロキンの有効性と安全性についてはさらなる調査が必要です。ウイルスにさらされた後の感染を防ぐためにヒドロキシクロロキンを使用する上記の試験に加えて、ヒドロキシクロロキンがCOVID-19にどのような効果をもたらすかを調べるためのランダム化二重盲検試験が多数実施中またはすでにデータ分析中です。

現在、新型コロナウイルスに関する科学的研究や報告が次々と発表されています。このデータ改ざんと撤回事件から、私たちはより多くのインスピレーションを得ることができるかもしれない。それは、この瞬間がより重大であればあるほど、科学の厳密さを強調しなければならないということだ。科学の発展は政策の変化に影響を与え、患者の生活にも影響を与えるでしょう。私たちは警戒を怠らず、権威ある雑誌の結論に盲目的に従ったり、科学に必要な思考と疑問の姿勢を無視したりしてはなりません。 COVID-19の治療におけるヒドロキシクロロキンの有効性をテストする、よく設計された臨床試験がまだ行われているので、事態がどのように進展するかを待ちましょう。

十分な証拠がない場合、ヒドロキシクロロキンの効果を軽率に誇張することは悲惨な結果を招く可能性があります。しかし、副作用を根拠なく誇張すると、流行の危機的な時期に治療が遅れ、多くの命が無駄に犠牲になることになる。薬が必要とされる瞬間が危機的であればあるほど、私たちは科学的厳密さを重視し、主観的な立場を捨て、データを尊重し、懐疑的な姿勢を保ち、権威ある学術誌や結論に盲目的に従わないようにしなければなりません。科学が政治的立場と結びついているなら、それが意図的であろうとなかろうと、それは実験結果を色眼鏡を通して調べるようなものだ。そのような科学的研究は、真実や研究者の本来の意図から逸脱するだけです。

科学は科学として、政治は政治として。

参考文献

[1] https://web.archive.org/web/20200320234847/https://www.drugs.com/monograph/ヒドロキシクロロキン-硫酸塩.html

[2] https://clincalc.com/DrugStats/Drugs/ヒドロキシクロロキン硫酸塩

[3] Casian A、Shirish R Sangle、D'Cruz D P. 古い治療法の新たな用途：全身性血管炎の潜在的治療薬としてのヒドロキシクロロキン[J]。自己免疫レビュー、2018年、17(7)

[4] Verbaanderd C、Maes H、Schaaf MB、他。腫瘍学における薬物の再利用（ReDO）—抗癌剤としてのクロロキンとヒドロキシクロロキン[J]。 ecancermedicalscience、2017年、11月。

[5] Chiang, G et al. 「ヒドロキシクロロキンによる HIV-1 複製の阻害：作用機序およびジドブジンとの比較」臨床治療学vol. 18,6 (1996): 1080-92.土井:10.1016/s0149-2918(96)80063-4

[6] パトン、ニコラスI 他「抗レトロウイルス療法を受けていないHIV感染患者における免疫活性化と病気の進行に対するヒドロキシクロロキンの効果：ランダム化比較試験」 JAMA vol. 308,4 (2012): 353-61.ドイ:10.1001/jama.2012.6936

[7] https://www.who.int/en/emergency/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments

[8] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996

[9] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2012410

[10] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31180-6/fulltext

[11] https://amp.theguardian.com/world/2020/jun/03/covid-19-surgisphere-who-world-health-organization-ヒドロキシクロロキン

[12] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638

[13] https://www.theguardian.com/world/2020/jun/04/unreliable-data-doubt-snowballed-covid-19-drug-research-surgisphere-coronavirus-hydroxychromoquine?page=with%3Aimg-8