父は私に「がん感受性遺伝子」を伝えた

大きな女の子が病棟に入院しました。 「ビッグガール」とは、病棟にいる2歳か3歳の他の女の子たちを指します。彼女はまだ13歳で、ちょうどレンコンの穂先が出始める年齢です。彼はいつも頭痛に悩まされていたため、いろいろな所を回って、ついに原因が脳腫瘍であることに気付きました。彼は手術のために私たちの病院に来ました。病理検査報告書には、脳の原発性悪性腫瘍である神経膠芽腫と診断され、後に化学療法が必要になると書かれていた。それで彼は内科病棟に移されました。

脳腫瘍は中枢神経系腫瘍とも呼ばれ、小児に最も多く見られる固形腫瘍です。神経膠芽腫もその一つであり、非常に「普通」の病気です。しかし、この子の家族歴をたどってみると、彼女には「脈絡叢乳頭癌」と診断され、私たちの病棟で治療を受けた弟がいたことがわかりました... 不思議ですね、なぜ脳腫瘍は家族内の子供に多く発生するのでしょうか?家族的な要因はあるのでしょうか?

両親の同意を得て、遺伝子検査のために患者、患者の2人の弟、両親からサンプルを採取しました。結果、父親はTP53変異遺伝子の保因者であり、母親は正常であり、3人の子供全員が保因者であることが示されました。他の指標とこの子供の診断を組み合わせると、膠芽腫に加えて、リ・フラウメニ症候群 (LFS) も患っていることがわかります。リ・フラウメニ症候群の主な原因は、常染色体優性遺伝を伴う伝説的で有名な腫瘍抑制遺伝子の変異である TP53 遺伝子の変異です。これは、望むと望まざるとにかかわらず、受け取らなければならない「贈り物」です。

リ・フラウメニ症候群とは

リ・フラウメニ症候群は、1969 年に初めて発見された、典型的な遺伝性感受性腫瘍症候群です。関連する疾患には、肉腫、乳がん、副腎皮質癌、白血病、リンパ腫、腎芽腫などがあります。一般集団と比較すると、このタイプの患者は腫瘍に対する感受性が明らかに高く、腫瘍の初回発症年齢が低い、腫瘍の有病率が高い、多発性腫瘍が多い、生涯の癌リスクが高いなどの特徴があります。

「なぜ」という疑問を抱かずにはいられない

TP53 遺伝子は 17 番染色体にあります。これは人体にとって非常に重要な腫瘍抑制遺伝子であり、転写因子 P53 タンパク質をコード化できます。 P53 タンパク質は非常に強力だと言わざるを得ません。 1 つまたは複数の細胞が損傷すると、P53 は一連の腫瘍関連遺伝子の発現を調節して、損傷の種類と程度に応じて細胞周期をブロックし、細胞の修復を誘導し、または細胞の老化とアポトーシスを促進し、最終的に悪性細胞の増殖を阻害するという目的を達成します。

例を挙げると、P53 タンパク質は人体の警察官のようなもので、犯罪容疑者を調査し、更生できる人を教育し、頑固な人を逮捕し、本当に悪い人を罰します。あるいは、人体を車に例えると、P53 はブレーキシステムのようなものです。適切な減速とブレーキ、ゆっくりとしたペダリングと長いグラインドにより、車速を適切な範囲内に保ち、より安全な運転が可能になります。

残念ながら、TP53 遺伝子の変異を持つ人の中には、正常に機能する P53 タンパク質を生成できない人もいます。その結果、以前の保護機能が失われ、最終的には本来の腫瘍抑制効果が失われるか、腫瘍形成を促進する新しい機能を獲得することになります。

確かに、成功も失敗も、どちらもシャオ・ヘのおかげだ...

彼女を助けるために何かできることはありますか？

長女はすでに手術を終えており、その後の治療は他の神経膠芽腫の治療と変わりません。

さらに、化学療法薬の作用機序は、細胞の複製と増殖を阻害することで腫瘍細胞を殺すことであることがわかっています。そのため、TP53 遺伝子変異を持つ患者の場合、化学療法薬によって損傷を受けた細胞は正常なアポトーシスを起こすことができません。これにより化学療法の効果は悪くなるのでしょうか?

そうです、TP53 遺伝子変異を持つ患者は化学療法に対する反応が悪くなることが多いのです。さらに、放射線治療は新たな腫瘍を容易に誘発する可能性があります。そのため、臨床現場では、TP53 遺伝子変異を持つ乳がん患者の場合、早期に発見された場合、術後の放射線療法を行わずに外科的切除が推奨される治療法となります。

しかし、犯人がTP53変異遺伝子であることがわかっているので、この「小さな悪魔」を制御する方法を見つけることはできないのでしょうか?

残念ながら、TP53変異遺伝子に対する特異的な治療法は現在存在せず、標的薬のいくつかはまだ臨床試験段階にあります。

TP53変異遺伝子を標的とした薬剤の開発はなぜ難しいのでしょうか?

実際、腫瘍の発生と発達に関するシグナル伝達経路がさらに発見されるにつれて、重要なリンクを標的とする低分子標的薬の開発が本格化しています。慢性骨髄性白血病の治療薬イマチニブやEGFR変異を伴う非小細胞肺がんの治療薬ゲフィチニブなど、病気を治すことができる標的薬の中には「奇跡の薬」として称賛されているものもある。

一般的に、腫瘍の発生に影響を与える遺伝子は、がん遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の 2 つのカテゴリに分類できます。

EGFR、ALK、KRAS などのプロトオンコジーンは活性化変異を起こし、腫瘍の増殖を促進し、腫瘍発生の「呼びかけ」を鳴らします。この呼びかけは、都市が征服されるまで鳴り続け、止むことはありません。しかし、がん遺伝子の活性化変異もゲームのルールに従う必要があり、つまり、特定の特定の部位での変異のみが持続的な活性化につながるため、薬剤を開発する際には、これらの特定の変異部位のみをターゲットにする必要があります。分厚い教科書と同じように、試験の要点を押さえておけば復習がずっと楽になります。

もう一つは腫瘍抑制遺伝子であり、TP53遺伝子はその代表例です。さらに、よく知られているBRAC遺伝子（アンジェリーナ・ジョリーが持っている遺伝子）などがあります。彼らの日々の仕事は、前の例で述べた警察官と同じように、細胞の増殖を調整することです。警察官が風邪をひいて居眠りをして悪人が逃げてしまったり、失恋して機嫌が悪くて仕事に消極的だったり、高齢で視力が弱かったり…監視ミスにつながる原因はさまざまです。腫瘍抑制遺伝子に戻ると、腫瘍抑制遺伝子はどの部位でも、どの形でも変異する可能性があります。この変異によりコード化された産物の機能が減少または失われると、腫瘍を引き起こす可能性があります。

その変異は極めてランダムであることがわかり、したがって、腫瘍抑制遺伝子に対する阻害薬の開発の困難さが想像できます。

もちろん、科学者は弱い人間ではないので、国を救うために遠回りをするのは悪い考えではない。

最終的に、TP53 遺伝子は細胞周期と複製の初期の G1 期を制御します。しかし、G2 期、M 期などがあることはわかっています。したがって、G1で敵を逃がせば、後で迎撃して遠回りしながら国を救うという目標を達成することができます。現在試験中の薬剤、例えばTP53遺伝子の下流のG2期における重要な「共犯者」であるWEE1遺伝子を標的として開発されたAZD1775は、臨床試験でP53遺伝子変異を伴う卵巣がんに対する化学療法との併用で良好な効果を発揮することが示されています。しかし、新薬が市場に投入され、その適応が子供にまで拡大されるまでには、まだ長い道のりが残っている。

私たちはただそこに座って死を待つつもりですか?

死を待つよりも、より積極的なアプローチとしては、定期的かつ包括的な検査を行って、原発性腫瘍、二次性腫瘍などをできるだけ早く検出し、治療することが考えられます。

正面からの対決ほど良いとは思えないかもしれませんが、これもまた意味があることが研究によって証明されています。カナダの学者たちは、TP53遺伝子変異を定期的に監視したLFS患者の5年生存率が59.6%から88.8%に増加したことを発見しました。小児患者には、トロントプロトコルに従ったがん検診が推奨されます。さらに、小児がんの危険因子を完全に評価することは難しいため、LFS と診断された子供は、その家族と同様に生涯にわたる追跡調査とがん監視を受ける必要があります。

私たちが一緒に過ごす時間は、私たちが受け継いだ遺伝子よりも貴重です。

人生は素晴らしい旅であり、親になることは素晴らしい信頼です。

「父は私に癌になりやすい遺伝子を受け継がせました」と言い、父は誰一人取り残すことなく、3人の子ども全員を平等に扱った。それは本当に悲しい話です。しかし、私は個人的な観点からこの父親を慰めたいと思っています。なぜなら、彼がどれほど動揺しているかは想像できるからです。可能であれば、彼は、この変異した TP53 遺伝子ではなく、最良のものを子供たちに残したいと思っています。しかし、胎児が形成され、生命が形成される間、つまり母親の子宮の中にいる10か月間、ママとパパは何もすることができません。彼らにできるのは、最大限の期待を抱きながらこの小さな命を待ち、世話することだけです。

最近、周国平の「Baby, Baby」を読みました。この本は、老いた父親の娘九九に対する溢れる愛情で満ち溢れています。読んでいて心が温まり、感動しました。しかし、周国平を知る人なら、九九が彼の唯一の娘ではないことを知っている。彼女の前にも彼にはニウニウというもう一人の娘がいた。彼はまた、牛牛のために「牛牛：父のメモ」という本も書きました。 「Baby, Baby」の優しさとは違い、「Niuniu」は、若くして死ぬ運命にある我が子を世話する父親、死の影の中で娘を育てる父親の愛と悲しみの入り混じった感情、そしてゆりかごや墓場のそばでの父親の思いを描いた作品である。

牛牛さんは生後間もなく末期の病気と診断され、1年半という短い期間、この病気と共に生きていました。これは彼らの人生の中で最も「美しい」、そして最も悲劇的な物語です。 1歳半の牛牛は、小さな手を振り、小さくため息をつき、呼吸を止めてこの世を去りました。周国平さんは愛情深く情の深い人で、牛牛と過ごした500日以上の昼夜をペンで記録し、その冷たさと優しさを紙に書き記しました。

「涙を流しながら種を蒔く者は、喜びの歌を歌いながら刈り取る。」 7年後、周国平は次女を迎えた時、嬉しそうにこう書いた。「娘よ、あなたは私のところに来ることはできなかったのに、私を父親に選んだ。あなたは私に何という信頼を寄せてくれたのだろう。神は私に命を与え、あなたの命の世話をする栄誉も与えてくれた。何という恵みだろう。あなたと向き合うことで、私は祝福され、幸せで、感謝している。」

父親は子供たちに何を受け継がせるか選択する権利がありません。しかし、子どもに付き添い、育てることに関しては、父親ができることはたくさんあるのです。周国平が言ったように、「娘と過ごす時間は私の人生の宝物です。」

だから私はこの父親にこう言いたいのです。「お父さん、TP53変異遺伝子を受け継ぐつもりはないけれど、残りの人生で、子供の人生にどんな痕跡を残すかは自分で選べるんだよ。」

著者: 李英、首都医科大学北京小児病院主任薬剤師

レビュー専門家：劉英、首都医科大学北京小児病院副主任薬剤師