長寿の鍵：超長寿者の「超強力な」免疫システム

百歳以上の長寿の秘密は、常に学界と一般大衆にとって大きな関心事となってきました。一般的に、老化が進むにつれて、一般の人々ががんや感染症を発症する可能性が大幅に増加し、人間の寿命が制限されることにつながります。 100歳以上の人、あるいは超100歳以上の人は、どのようにして「常識に逆らう」のでしょうか?

最近、理化学研究所生命医科学研究センターと慶應義塾大学医学部長寿研究センターによる超高齢者を対象とした共同研究により、超高齢者の免疫システムは一般人と異なる可能性があるという答えが導き出された。では、超長寿者の免疫システムの何が特別なのでしょうか?

100歳の人がさらに10年生きるのはどれほど難しいことでしょうか？

何歳から長寿者、超長寿者と言えるのでしょうか？

世界を見渡すと、人間の平均寿命は70歳以下です。世界保健機関（WHO）の統計によると、2018年の日本人男女の平均寿命は84.2歳で、世界の長寿国の中で第1位となった。高齢者が100歳を超えて生きることは容易なことではなく、まさに百寿者と呼ばれるにふさわしい存在です。 110歳を超えて生きられる人はさらに稀です。彼らには、超長寿の人々を意味する「スーパーセンテナリアン」と呼ばれる独自の英語名もあります。

100歳から110歳までの10年間を過小評価してはいけません。身体のあらゆる面で老化が進み、機能も低下している可能性のある高齢者にとって、自然現象の試練に耐えて、さらに10年間を無事に過ごすことは、エベレスト登山よりも難しいかもしれません。 2015年の国勢調査の結果、100歳以上の高齢者は約2万人（2017年には6万人以上）いたが、110歳を完全に超えた超長寿者はわずか146人だった。

理化学研究所による2015年の日本の100歳以上人口の分布の画像

超長寿者の免疫システムの秘密

しかし、実験サンプル数の制限により、これまで超高齢者に関する研究はほとんど行われてこなかった。理化学研究所と慶應義塾大学総合長寿研究センターが2019年11月12日に、超長寿者に関する研究論文をPNAS（米国科学アカデミー紀要）に発表し、初めて彼らの体に隠された秘密を明らかにした。

その秘密は、彼らが特別な免疫システムを持っているということだ。

研究者らは、7人の超高齢者と50歳から80歳の一般人5人から血液を採取し、血液中のT細胞やB細胞などの免疫細胞を詳細かつ徹底的に分析した。

研究者らは、個々の免疫細胞の遺伝子発現を検査し、超長寿者の血液中のCD4+細胞傷害性T細胞の数が一般人よりもはるかに多いことを発見した（下図に示すように、矢印はCD4+細胞傷害性T細胞を表し、左の図は超長寿者、右の図は50～80歳の人）。同時に、より多くの CD4+ 細胞傷害性 T 細胞に同じ表面認識分子が含まれていることが判明しました。これは、それらの T 細胞が同じ抗原を標的とし、多数のクローンを生成した可能性があることを示唆しています。

免疫細胞数の分布（理化学研究所提供画像）

キラーT細胞は長寿の秘密兵器かもしれない

では、CD4+ キラー T 細胞とは何でしょうか?まず人間の免疫システムについて理解しましょう。人体を国家に例えると、免疫システムは国家の安全を維持し、外敵（細菌、ウイルスなど）の侵入に抵抗できる軍隊です。免疫システムにおけるリンパ球は、敵と味方を区別し、病原体を排除する役割を果たす先鋒部隊のような存在です。

免疫細胞、画像はWikipediaより

リンパ球の中には、異なる「性格」を持つ 2 つの主な兄弟がいます。1 つは T と呼ばれ、もう 1 つは B と呼ばれます。技術的には、これらは T リンパ球と B リンパ球と呼ばれます。二人の兄弟はもともと、骨髄で形成された造血幹細胞という同じ祖先に由来していた。その後、「国」の必要に応じて、兄貴分であるT細胞は故郷を離れ、胸腺に移住せざるを得なくなり、Tと呼ばれるようになりました。そこでT細胞はより詳細な改良を経て、最終的に成熟したTリンパ球へと成長します。 Bは違います。彼は家に残った弟のような存在です。この細胞は、鳥類のファブリキウス嚢で最初に発見されたため、単に B と呼ばれていました。B 細胞は、その後も骨髄で成長と発達を続け、最終的に成熟した B リンパ球に成長します。

二人の兄弟TとBは幼少の頃から離れ離れになっていた。当然、成長するにつれて二人はそれぞれ異なる役割を担うようになりましたが、切っても切れない関係でした。

B はやや内向的で、体液性免疫にのみ関与します。感染細胞を直接攻撃することはできませんが、体内に侵入する敵勢力、つまり病原体を識別し、抗体を生成して血液中に循環させ、侵入者を取り囲み、免疫反応を引き起こし、「ハイジャック」の効果を達成することができます。

T は「兄貴」なので、当然能力も強く、仕事も重くなります。体液性免疫と細胞性免疫の両方において役割を果たします。 T 細胞にはさらに多くのスキルがあり、敵に遭遇したときに、必要に応じて CD4+T 細胞や CD8+T 細胞などの複数の形態に変形できます。特に、B 細胞が病原体に遭遇し、抗体を産生する必要がある場合、CD4+T 細胞はまずヘルパー CD4+T 細胞に変化し、B 細胞の抗体産生の完了を支援します。

戦場では、最も凶暴な敵であるウイルスや癌と戦うために、CD8+ T細胞がCD8+キラーT細胞（CD8+細胞傷害性T細胞）に変化し、ウイルスや癌に侵入された細胞を直接排除する必要があります。しかし、長期にわたる慢性感染の状況下では、CD8+ 細胞傷害性 T 細胞の殺傷力は徐々に弱まり、その戦闘効果は低下し始めます。このとき、CD4+T細胞の一部はCD4+キラーT細胞（CD4+キラーT細胞）に変化し、腫瘍やその他の悪性疾患を根絶する活動に参加します。これは、CD4+ 細胞傷害性 T 細胞の数が多いほど、ウイルス、癌、さらには慢性疾患に対する体の抵抗力が高まり、寿命が延びる可能性があることを意味します。

がん細胞を取り囲むキラーT細胞の超高解像度画像、出典：Wikipedia T細胞、パブリックドメイン

残念ながら、通常の状況では、血液中の CD4+ 細胞傷害性 T 細胞の量はごくわずかであり、これがほとんどの人が通常の寿命しか持たない理由であると考えられます。理化学研究所と慶応義塾大学医学部の共同研究によると、この7人の超高齢者は全員、体内のCD4+細胞傷害性T細胞のレベルが特に高いことがわかった。これは、外部の病原性誘因に抵抗し、内部の癌リスクを克服し、超長寿を達成するための秘密兵器である可能性があると言わざるを得ません。

寿命を決定するものは何でしょうか?長寿に関する研究には長年の歴史があり、さまざまな分野の科学者が多くの試みを行ってきましたが、明確な答えを出せる人はほとんどいません。この記事で説明されている研究は、目を見張るような新しい研究の視点を開きました。長寿の理由は、体内に多くのキラー T 細胞が含まれているからかもしれないことが判明しました。しかし、これは長寿の秘密を探る長い旅の中ではまだ小さな一歩に過ぎません。将来、科学者たちは長寿のより深い謎を解明し続けるでしょう。

参考文献

1. T細胞ウィキペディア

2.https://www.riken.jp/press/2019/20191113_1/index.html

3.https://memorva.jp/ranking/unfpa/who_whs_life_expectancy.php

4. 橋本康介、河野司、井川友勝、早津紀人、宮島優里奈、薮上遥、トミー・テロオアテア、佐々木隆、鈴木貴博、マシュー・バレンタイン、ジョバンニ・パスカレラ、岡崎泰史、鈴木春和、ジェイ・W・シン、蓑田アキ、谷内一郎、岡野秀行、新井康道、廣瀬信義、ピエロ・カルニンチ、「単細胞トランスクリプトミクスで細胞の拡大が明らかに」 「超百寿者における細胞傷害性 CD4 T 細胞」、米国科学アカデミー紀要 (PNAS)

5.https://www.riken.jp/press/2015/20151221_1/index.html

6.竹内新、モハメド・エル・シェリフ・ガデルハク・バドル、宮内康介、石原千登勢、大西玲子、郭紫仁、佐々木芳輝、池宏、匠明子、辻紀子、村上義則、片貝智也、久保正人、斉藤隆、「CRTAMがCD4+細胞傷害性Tリンパ球系統を決定する」、Journal of Experimental Medicine