膵臓がんの4つの高リスクグループ、早期スクリーニングに注意することをお勧めします

膵臓がんは、5年生存率が約10％の、非常に悪性度の高い消化器系の腫瘍です。中国では、国立がん登録センターの統計によると、膵臓がんの発症率はすべての悪性腫瘍の中で9位、死亡率は6位となっている。主な原因は、中国の膵臓がんの早期診断率が依然として国際先進レベルに遅れをとっており、膵臓がんの高リスクグループに対する早期スクリーニングがまだ普及しておらず、スクリーニングに対する認識が不十分であることである。

この目的のため、中国消化内視鏡学会膵臓疾患協力グループが主導して国内の膵臓疾患分野の専門家を組織し、南京大学医学部付属鼓楼病院消化器科がコンセンサス起草グループを設立してコンセンサス意見の起草と修正を行い、最終的に「膵臓がん高リスク集団の早期スクリーニングとモニタリングに関する中国コンセンサス（2021年、南京）」を共同で策定した。この記事では、膵臓がんの早期スクリーニングの対象となる集団について紹介します。

1. 遺伝性膵臓がんのリスクが高い人

遺伝性膵臓がんの高リスク者とは、膵臓がんの家族歴がある人、または膵臓がん感受性遺伝子（変異キャリア）を持っていることが確認された人を指します。家族内の少なくとも 2 人の近親者が膵臓がんと診断された場合、その家族には膵臓がんの家族歴があるとみなされます。

膵臓がんの家族歴がある家族の個人の膵臓がんのリスクは、膵臓がんを発症した第一度近親者の数に直接関係しています。膵臓がんを患った第一度近親者が 1 人いる場合、がんを発症するリスクは一般人口の 4 ～ 6 倍になります。がんに罹患している第一度近親者の数が 3 人に達すると、個人のがんリスクは一般人口の 17 ～ 32 倍に増加します。家族内で膵臓がんの発症年齢が低くなるにつれて、リスクはさらに高まる可能性があります。膵臓がんの家族歴があり、膵臓がんのリスクが高い人は、生涯にわたって膵臓がんを発症するリスクがあります。したがって、膵臓がんの家族歴がある人には、膵臓がんの早期スクリーニングが推奨されます。

ポイツ・イェガース症候群（STK11遺伝子変異保有者）の患者は、膵臓がんを発症するリスクが一般人口の132倍であり、より若い年齢で膵臓がんと診断されます（発症平均年齢は40.8歳）。 CDKN2A 遺伝子変異の保因者における膵臓がんのリスクは、一般人口の 13 ～ 39 倍です。

膵臓がんの高リスク者を長期追跡調査した結果、高リスク遺伝子変異保因者と特定された者では膵臓がんの診断率が高く、その中でもポイツ・イェガース症候群（2/9）およびCDKN2A遺伝子変異保因者（7%、7/96）の患者で発生率が高かったことが示されました。このコンセンサスでは、患者に膵臓がんの家族歴があるかどうかに関係なく、ポイツ・イェガース症候群（STK11遺伝子変異キャリア）およびCDKN2A遺伝子変異キャリアのすべての患者が膵臓がんの早期スクリーニングを受けることを推奨しています。

2. 新たに糖尿病と診断された患者

現在、新規発症糖尿病の正式な定義はありません。発表された高品質の文献に基づき、このコンセンサスでは、新規発症糖尿病を、糖尿病の病歴のない患者において 24 か月以内に診断された糖尿病と定義しています。ますます多くの研究により、新たに発症した糖尿病は無症状の膵臓がんの臨床症状であることが示されています。この研究では、新たに糖尿病と診断された50歳以上の患者は散発性膵臓がんのリスクが高いと考えられ、新たに糖尿病と診断された50歳以上の患者の0.85％が3年以内に膵臓がんと診断されることが判明しました。

2020年にイタリアで行われた、新規糖尿病患者の膵臓がんの早期予測に関する多分野の合意では、糖尿病と診断されたときの年齢が50歳以上で、BMIが低い、および/または原因不明の体重減少がある、空腹時血糖値が高い、または血糖値のコントロールが難しい人は、膵臓がんのリスクが高いと指摘されました。

膵臓がんの新規糖尿病エンリッチメントモデルは、新規糖尿病診断時の年齢、体重変化、血糖値変化などからなるスコアリングシステムに基づいて構築されており、新規糖尿病患者の中で膵臓がんの高リスク集団を特定するのに役立ちます。しかし、現在、膵臓がんに対する統一された完全な新規発症糖尿病エンリッチメントモデルは存在せず、新規発症糖尿病関連膵臓がんの早期モニタリング計画についてもコンセンサスは得られていない。

このコンセンサスでは、国内外の最新の研究の進歩と合わせて、50歳以上で新たに糖尿病を発症し、BMIが低い、または原因不明の体重減少がある、また短期間で血糖値が大きく変動する患者に対して、膵臓がんの早期スクリーニングを推奨しています。

ある前向き研究では、膵臓がん検診を受けた遺伝性膵臓がんの高リスク集団を追跡調査し、対象者の20%に異常な空腹時血糖値があり、1人の患者が新たに糖尿病を発症したと診断されたことが判明した。患者に膵臓がんの家族歴、糖尿病の病歴、喫煙歴がある場合、膵臓がんのリスクは健康な人の10倍以上に増加します。したがって、このコンセンサスでは、遺伝性膵臓がんのリスクが高い新たに診断された糖尿病患者は、膵臓がんの早期スクリーニングを受けるべきであると推奨されています。

3. 慢性膵炎の患者

慢性膵炎は、膵臓実質が徐々に線維組織に置き換わる炎症プロセスであり、膵臓の機能と形態に不可逆的な変化を引き起こします。私の国の慢性膵炎研究グループが開始した多施設共同の遡及的研究により、慢性膵炎の有病率は 1996 年の 100,000 人あたり 3.08 人から 2003 年には 100,000 人あたり 13.52 人に増加していることが判明しました。

私の国における慢性膵炎患者の大多数は特発性（76.6%）であり、次いでアルコール性（18.8%）、膵管の解剖学的異常（2.9%）、遺伝性（1.2%）となっています。膵炎によって引き起こされる炎症と損傷は、腺房性管上皮化生を引き起こし、徐々に膵臓がんへと進行する可能性があります。したがって、慢性膵炎は膵臓がんの危険因子でもあります。

1993 年に、6 か国で 1,552 人の慢性膵炎患者を対象に実施された大規模な多施設コホート研究では、慢性膵炎患者の膵臓がんの累積リスクは、10 年間で 1.8%、20 年間で 4.0% であることが示されました。中国人集団における慢性膵炎患者の膵臓がんの累積有病率は、3年後、5年後、10年後にそれぞれ0.6%、1.0%、1.3%であった。したがって、慢性膵炎は膵臓がんの高リスク因子であり、慢性膵炎の患者は膵臓がんの早期スクリーニングに含める必要があります。

遺伝性膵炎は慢性膵炎のまれなタイプであり、非アルコール性慢性膵炎のわずか8.7％を占め、有病率は（0.13〜0.57）/100,000です。これは中国における慢性膵炎の原因のわずか1.2%を占めるに過ぎません。遺伝性膵炎は、他の膵炎の原因に比べて発症が早く、膵臓がんを発症するリスクが著しく高いことが特徴です。

遺伝性膵炎は常染色体優性遺伝疾患です。遺伝性膵炎の65%～100%はPRSS1変異によって引き起こされ、p.R122Hとp.N29Iがより一般的な変異部位です。 PRSS1 変異キャリアにおける症状発症後 70 年での癌発症の累積リスクは 44% にも達します。慢性膵炎の患者に膵炎の家族歴がある場合、または関連する補助検査によって臨床的に原因を特定できない場合（アルコール性、胆汁性、高脂血症、薬剤性、先天性の原因を除く）は、遺伝性膵炎が強く疑われ、特にPRSS1遺伝子変異を有するかどうかを判断するために、末梢血遺伝子変異検査を受けることが推奨されます。

慢性膵炎患者の約51.4%に慢性膵炎感受性遺伝子変異が認められると報告されています。 PRSS1 に加えて、キモトリプシン C、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子、セリンプロテアーゼ阻害剤 Kazal タイプ 1 (SPINK1) などの遺伝子変異が、慢性膵炎の早期発生と有意に関連していると考えられています。さらに、カルボキシエステルリパーゼヘテロ接合性対立遺伝子 (CEL-HYB) は慢性膵炎の危険因子と考えられていますが、CEL-HYB およびカルボキシペプチダーゼ A1 遺伝子はアジア人集団における慢性膵炎の発生とは関連がありません。

中国人集団を対象とした前向き研究では、SPINK1遺伝子変異を有する慢性膵炎患者の膵臓がんリスクは、変異陰性の慢性膵炎患者と比較して増加しないことが示されました。

現在の研究に基づくと、PRSS1 を除き、他の感受性遺伝子 (SPINK1、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子、キモトリプシン C、カルボキシペプチダーゼ A1、CEL-HYB を含む) と膵臓がんとの関連性を示す証拠は不十分です。

4. 膵臓嚢胞腫瘍の患者

画像検査の普及により、無症状の膵臓嚢胞腫瘍の発見率は年々増加しています。一般集団と比較すると、膵臓嚢胞腫瘍の患者は膵臓がんになるリスクが高く、RR は 22.5（95% 信頼区間 11.0～45.3）にもなります。膵臓嚢胞腫瘍は広範囲にわたり、膵臓嚢胞腫瘍の種類によって悪性化リスクは大きく異なります。なかでも粘液性膵嚢胞腫瘍は癌化リスクが高いと考えられています。膵臓がんの 15 % は、粘液性膵臓腫瘍 (IPMN) や粘液性膵臓嚢胞腺腫 (MCN) などの粘液性膵臓嚢胞腫瘍から発生すると考えられており、IPMN が大部分を占めています。

IPMN とは、主膵管および/または分枝膵管から発生し、多量の粘液分泌を伴う乳頭状腫瘍を指します。 IPMN は、膵臓における位置と侵襲の程度に応じて、MD-IPMN、BD-IPMN、MT-IPMN に分類されます。

MD-IPMN および MT-IPMN 患者の悪性腫瘍リスクは 38% から 68% と高いことが報告されていますが、BD-IPMN 患者の悪性腫瘍リスクは比較的低く、文献では 11% から 30% とされています。さらに、固形偽乳頭腫瘍 (SPN) や嚢胞性神経内分泌腫瘍 (cNET) などのいくつかのまれな膵臓嚢胞性腫瘍も悪性化する可能性があると考えられています。

現在、膵臓嚢胞性腫瘍の治療については依然として議論が続いています。国内外の関連ガイドラインでは、癌化リスクが高い膵囊胞腫瘍（MCN、SPN、cNET、IPMNを含む）患者は膵臓癌の早期スクリーニングを受けるべきであり、MCN、SPN、cNET、MD-IPMN、MT-IPMNの患者に対しては多職種による診断と治療の協議および選択的外科的切除を実施すべきであり、BD-IPMN患者もスクリーニングプログラムに含めるべきであると推奨されています。

膵嚢胞性腫瘍の特定の種類を特定することが困難であり、いくつかの病変のフォローアップ戦略をめぐる議論があることを考慮すると、膵嚢胞性腫瘍と診断されたら、患者を膵臓がんの早期スクリーニングのために高度な膵臓専門センターに送り、必要に応じて多職種による議論の後にフォローアップモニタリング計画を立てることが推奨されます。

参考文献: 中国医師会消化内視鏡部門膵臓疾患共同グループ。中国における膵臓がんの高リスク集団の早期スクリーニングとモニタリングに関するコンセンサス意見（2021年、南京）[J]。中国消化学雑誌、2022年、42(3):145-157。