新しい発見 |腸内フローラは肥満に影響します！

肥満は世界的な公衆衛生問題です。研究によると、2030年までに世界の肥満人口は11億2千万人に達すると予測されています。肥満は外見の変化をもたらすだけでなく、メタボリックシンドローム（MS）や糖尿病などの病気の重要な危険因子でもあります。腸内細菌叢は宿主と共生関係を維持し、体の栄養、代謝、炎症反応などに影響を与えます。多くの研究により、腸内細菌叢が代謝性疾患と密接に関係していることが確認されています。

しかし、代謝性疾患は腸内細菌叢の乱れによって引き起こされるのでしょうか?それとも腸内細菌叢の乱れを引き起こす代謝性疾患でしょうか?両者の因果関係は明らかではない。

最近、ランセット糖尿病・内分泌学誌に掲載された研究では、ノルウェーで行われた大規模な横断研究が報告され、腸内細菌叢のルミノコッカス・グナヴス（Rg）が複数のメタボリックシンドロームの特徴と関連していること、また、ボディマス指数（BMI）とC反応性タンパク質はルミノコッカスに影響を与えず、逆の因果関係はないことが確認されました。これらの発見は、腸内細菌叢の豊富さによって代謝性疾患を予測または治療するための洞察を提供します。

スクリーンショット：The Lancet Diabetes and Endocrinology

研究者らは55,561人に質問票と便採取ツールを配布し、最終的に13,268の有効なコピーを収集し、発見コホート（n=2875）と2つの複製（n=999とn=1341）に分割した。焦点は、腸内によく見られる 50 種類の微生物と体脂肪率の間に相関関係があるかどうか、またそれらの間の因果関係があるかどうかを観察することに置かれました。

アルファ多様性とベータ多様性は、細菌群集生態学を評価するために一般的に使用される指標です。アルファ多様性が高いほど、コミュニティ内の種の数が多いことを示し、ベータ多様性は、異なるコミュニティ内の種の数と分布を示します。結果は、2,875 人の発見コホートにおいて、微生物叢の α 多様性が体脂肪率と負の相関関係にあること、つまり、体脂肪率が高いほど微生物叢の α 多様性が低いことを示しました。中国人集団における肥満者または正常体重の被験者の腸内細菌叢メタゲノミクスと血清メタボロミクスに関する研究でも同様の結論に達し、肥満者の細菌叢のα多様性は減少し、β多様性は増加していることが判明した。

図1: 発見コホートにおける被験者のアルファ多様性とベータ多様性（参考文献[7]からのスクリーンショット）

この研究では、11 種類の微生物の相対的な存在量が体脂肪率と相関していることも判明しました。ルミノコッカスは体脂肪率と最も強い相関関係にあることがわかり、この関連性は他の 2 つの独立したコホートでも検証されました。

▲図2：コホート内の微生物の相対的豊富さは体脂肪率と相関していることが判明した（スクリーンショット出典：文献[7]）

腸内細菌は年齢、性別、食事、飲酒、投薬などの交絡因子の影響を受けやすいことを考慮して、研究者らは今回、慢性疾患や投薬などの交絡因子を特に補正し、相関関係が依然として存在することを発見した。

図3：交絡因子調整前後のルミノコッカスの相対的存在量と体脂肪率の関係（スクリーンショット出典：文献[7]）

これまでの研究では、高脂肪はメタボリックシンドロームや炎症反応と関連していることが示されています。ルミノコッカスは関連する役割を果たしていますか?

研究者らは、脂肪量、BMI、ウエスト周囲径、C反応性タンパク質（CRP）、トリグリセリドなどを指標として選択し、それらはすべてルミノコッカスと関連していることを発見した。

メンデルランダム化分析の最終結果では、BMI と C 反応性タンパク質は生きたルミノコッカスには影響を及ぼさず、逆の因果関係もないことを示しました。言い換えれば、ルミノコッカス菌の多さがBMIとC反応性タンパク質の変化を引き起こしたのです。

▲図4: 曝露量としてのBMIとCRP、および結果としてのルミノコッカスとの関係についての2サンプルメンデルランダム化分析（スクリーンショット出典: 参考文献7）

さらに、ルミノコッカスの遺伝リスクスコア (GRS) とボディマス指数は、脂肪量などの代謝特性を独立して、また付加的に予測することができます。ルミノコッカス菌を持ち、BMI 遺伝リスク スコアが中央値を超える人は、ルミノコッカス菌を持たず、BMI 遺伝リスク スコアが中央値未満の人よりも脂肪量が 4.8 kg 多かった。さらに、ルミノコッカスはトリグリセリドおよびC反応性タンパク質とより強く関連していました。

図5：ルミノコッカスの遺伝的リスクスコアとBMIは、体脂肪率の独立した、かつ相加的な予測因子である（スクリーンショットの出典：参考文献[7]）

しかし、この研究では、メタボリックシンドロームに関連する特定の遺伝子、経路、ルーメンボール株を調査するためにディープメタゲノム配列解析を使用しておらず、さらなる研究が必要です。研究チームは、今後の研究で、ルミノコッカスが心臓代謝疾患を予測できるかどうか、またこの細菌群集の関連経路が代謝疾患の治療標的となり得るかどうかを探ることができることを期待している。

参考文献:

[1] Kelly T、Yang W、ChenCS、他。 2005年の世界肥満負担と2030年までの予測。Int J Obes (Lond)、2008、32(9): 1431-143。

[2] Xu Rong、Yao Jie、Gong Kaizheng、他。メタボリックシンドロームの危険因子と予防・治療の進歩。メディカルレビュー、2018年、24(23):6。

[3] 中国糖尿病協会中国における2型糖尿病の予防と治療に関するガイドライン（2020年版）。中国糖尿病ジャーナル、2021年、13(4):315-409。

[4] サルティエルAR、オレフスキーJM。肥満と代謝性疾患を結びつける炎症メカニズム。 J Clin Invest、2017、127：1–4。

[5] Bendor CD、Bardugo A、Pinhas-Hamiel O、他。重度の肥満の小児および青少年における心血管疾患の罹患率、糖尿病、および癌のリスク。 Cardiovasc Diabetol、2020、19：79。

[6] Liu R、Hong J、Xu X、et al.肥満および減量介入後の腸内微生物叢と血清メタボロームの変化。ナショナルメッド、2017、23(7):859-868。

[7] Grahnemo L、Nethander M、Coward E、他。腸内細菌 Ruminococcus gnavus とメタボリックシンドロームの特徴との横断的関連性。ランセット糖尿病内分泌。 2022年7月;10(7):481-483.土井: 10.1016/S2213-8587(22)00113-9。 Epub 2022年6月1日。PMID: 35662399。

[8] Vujkovic-Cvijin I、Sklar J、Jiang L、他。宿主変数はヒト疾患の腸内細菌叢研究を混乱させる。ネイチャー、2020、587：448-454。

[9] Li Ningning、Xiang Siying、Xu Yifeng、他。抗精神病薬による腸内細菌叢とメタボリックシンドロームの関係に関する研究の進展。中国精神医学ジャーナル、2022年、55(1):6。

[10] 王平、王英、万紅、他メタボリックシンドロームの発症における腸内細菌叢の役割。中国糖尿病学会誌、2020年、28(2):3.

[11] Lasker S、Rahman MM、Parvez F、et al。肥満ラットにおける高脂肪食誘発性メタボリックシンドロームおよび酸化ストレスは、ヨーグルトの補給によって改善される。 SciRep.2019年12月27日;9(1):20026.土井: 10.1038/s41598-019-56538-0。 PMID: 31882854; PMCID: PMC6934669。