肺腺癌の転移経路はこうなっていることが判明

以下の記事は、ポピュラーヘルスマガジンの趙暁剛氏の記事です。

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これは大易小虎の第4064番目の記事です

肺腺がんは肺がんの一種で、肺がん全体の40%～50%を占めています。よく話題になる肺のすりガラス陰影（GGO、大きさに制限なし）とすりガラス結節（GGN、3cm未満）は、良性の感染性病変と悪性腫瘍に分けられます。悪性腫瘍の大部分は肺腺癌です。

肺腺癌はそれほど深刻な癌ではないと言われています。より正確に言えば、手術のタイミングと肺腺癌の転移の有無によって病気の重症度が決まります。肺腺癌が転移する前に外科的切除を行えば、患者は治癒する可能性があります。転移が成功した後に手術が行われた場合、患者の生存期間はさまざまになります。

今日は、肺腺がんがどのようにして転移に成功するのかを段階的にお話ししましょう。

「種と土」の古典的理論

種がなければ、自然には生命を育む可能性はありません。しかし、種子だけがあっても適切な土壌条件がなければ、種子は成長できません。

特定の腫瘍転移細胞は種子のようなもので、適切な土壌、つまり特定の標的臓器に移動する傾向があります。移植が成功するのは、土壌が種子の成長に適している場合のみです。

種子が土壌に根付いて発芽すると、つまり腫瘍転移細胞が標的臓器の微小環境に移植され増殖すると、転移巣となります。

では、適切な土壌にはどのような条件が必要でしょうか?この「土壌」には、内皮細胞、炎症細胞、線維芽細胞の支援と、複雑なシグナル伝達ネットワークの調節が必要です。土壌環境には、低酸素環境や医療行為の影響など、特殊な条件もあります。

「種子」と「土壌」の相互作用も相互的です。転移細胞（種子）は非常に賢く、転移してよりよく成長するために特定の成長因子と関連細胞を運びます。遠隔臓器に到達した後、転移病変の健全な成長を促進するために微小環境を変換および再構築することもできます。標的臓器に入る前であっても、エクソソーム小胞を放出し、対応する遺伝情報を標的臓器に運び、まず微小環境を変えて、転移を成功させるための良好な「土壌」を作り出すことができます。

「量と質」のポピュラーサイエンス理論

肺腺がんの転移が大規模に拡大するためには、「種」の「量と質」が必須条件となる。

量とは腫瘍転移細胞の体積、つまり血管系（血管、特にリンパ管）および対応する標的臓器に進入する細胞の数を指します。数値が大きいほど、正常に移植できる細胞の数が多くなります。

肺腺がんの「種」の数を判断するために現在試みられているマクロ的指標は、腫瘍の直径、密度、固形成分比（CTR）などの腫瘍画像検査であり、ミクロ的指標は、循環腫瘍細胞（CTC）とctDNA断片の値です。

品質とは、腫瘍細胞の転移能力、つまり細胞が血管系に入り込み、対応する標的臓器で生存する能力を指します。能力が強ければ強いほど、生存の可能性が高くなり、植え付けが成功する見込みも高まります。例えば、小細胞肺がんは転移能力が非常に高く、質も良く、病変が非常に小さい場合には転移を成功させやすいです。

肺腺癌の「種」の質を肉眼的観点から判断するには、腫瘍画像における分葉化、棘状突起、血管凝集などの悪性徴候を主に参照します。顕微鏡的指標は術後の病理学的サブタイプによって異なります。そのうち、微小乳頭型、固形増殖型、複合腺型の3つのサブタイプは、品質が良く、能力が高く、転移しやすく、生存能力が強いです。壁付着型は質が悪く、能力が低く、転移しにくく、生存能力も弱い。参考として遺伝子レベルの指標もあります。たとえば、Kras 遺伝子変異は再発や転移の可能性の増加を示すことが多く、c-MET 遺伝子変異は血管浸潤のリスクの増加を示すことが多いです。

各段階の移行パス

肺腺癌の進行は、前浸潤期、微小浸潤腺癌（MIA）、浸潤腺癌（IA）に分けられます。一般的には緩徐に進行し、徐々に大きくなりますが、各段階間の具体的な期間は未だ不明です。

非典型腺腫性過形成 (AAH) や上皮内癌 (AIS) など、浸潤前段階は良性段階に分類されることに留意する価値があります。これまでの理論では、腫瘍細胞は血管系や遠く離れた標的臓器に侵入できないと考えられていた。しかし、近年、上皮内癌の患者において循環腫瘍細胞（CTC）が検出されたとの報告があります。一部のアナリストは、これは細胞間のつながりを破壊した腫瘍細胞の変形と移動に関係している可能性があると考えています。

微小浸潤腺癌（MIA）は早期肺腺癌に分類されます。この段階は極めて初期であり、血管やリンパ管への浸潤はなく、周囲 5 mm 以内の間質のみが侵されています。

現在、上皮内癌や微小浸潤腺癌の癌転移細胞は血管系に侵入する可能性があるものの、その数は非常に少ないと考えられています。どれだけ質が高くても、血液中に癌転移細胞が大量に入り込む浸潤性腺癌とは比べものにならないので、転移を起こす確率は極めて低いのです。ミクロの世界では、血管系や標的臓器に入り込む上皮内癌や微小浸潤腺癌の「種」の数は極めて少なく、生存確率は極めて低く、ほぼゼロであると言えます。そのため、臨床的にはこのタイプの患者の生存期間は非常に長く、10年間に再発しない確率は100％に達します。

浸潤性腺癌（IA）の癌細胞は、周囲の間質に5 mm以上浸潤します。血管やリンパ管に侵入すると、集団で大量に血管系や標的臓器に侵入する可能性があります。したがって、浸潤性腺癌は高リスク段階に分類され、外科的切除が推奨されます。それでも恐れる必要はありません。この段階では、たとえ大量のがん細胞が体内に入ったとしても、血流のせん断力、慣れない過酷な環境、免疫細胞の猛攻撃に直面し、生存する確率は非常に低いからです。

しかし、一方が成長し、他方が縮小するという長期的な対立と発展の中で、がん細胞の「種」が適切な質と量で漂い続け、転移細胞の数と質が増加し続ければ、がん細胞の「種」と標的臓器の「土壌」との長期的な相互作用の下で、時と場所と「がん」が合えば、いつか転移が成功する日も来るかもしれません。

臨床所見は科学理論を裏付ける

臨床現場で数多くの手術を行った結果、直径が小さくすりガラス状の成分を持つ浸潤性腺癌の患者でも予後が良好であることがわかりました。しかし、肺腺癌は、直径が大きい、固形成分の割合が高い、または純粋な固形密度の場合、予後が悪いことがよくあります。転移は、CT で病変が大きい患者、固形成分の割合が高い混合すりガラス腺癌、または純粋な固形密度腺癌がみられる患者でよく発生します。特に、分葉状化と棘状化を伴う純粋な固形病変を伴う腺癌の患者では、転移がより一般的であり、サイズが大きくなるにつれて予後が悪くなります。純粋なすりガラス結節腺癌には、転移性病変が伴わない場合がよくあります。マクロの世界に関するこれらの発見とミクロの世界に関する一般的な科学理論は、互いに確認し、支持し合っています。

すりガラス影やすりガラス結節として現れる肺腺癌細胞の転移の成功は、癌細胞の量と質に依存します。両者が一定のピークに達すると、人体の物理、化学、免疫システムとの長期にわたる対峙の中で、物理的、化学的要因の制約を克服し、免疫システムの制裁を逃れ、自らの生存に適した「土壌」に変化し、絶えず増殖して、画像で確認できる小さな病変を形成します。肺腺癌はこのようにして転移します。

将来的には、最先端の液体生検技術と遺伝子配列解析技術によって、より優れた定量的指標をスクリーニングできるようになり、肺腺がん患者が将来に備えることができるようになることを期待しています。評価により転移のリスクを事前に予測し、転移が進行する前に病変を切除して根本的な治療を行うことができます。

テキスト|趙暁剛、上海肺病院胸部外科

編集者|ルアン・ジャオリン

レビュー|ウー・ウェイホン

この記事は「肺胸部外科」のWeChat公開アカウントから転載したものです。