米国はCOVID-19ワクチンのオリジナル株を段階的に廃止している。インフルエンザワクチンのように毎年接種するのでしょうか？

より優れたワクチンをどのように使用して国民の免疫基盤を改善するかは、依然として私たちが考えなければならない問題です。

著者：周イェビン（アラバマ大学バーミンガム校博士）

2023年1月26日、米国食品医薬品局（FDA）はワクチン・生物学的製剤諮問委員会の会議を開催しました。会議では、FDAが招集した外部の独立科学者らが、元のウイルス株に基づく一価ワクチンを段階的に廃止し、オミクロン抗原成分を含む二価ワクチンに完全に切り替えることに賛成票を投じた。さらに、会議では、新型コロナワクチンの今後の更新プロセスやワクチンの今後の開発方向についても議論されました。では、なぜ米国政府はワクチンを変更したのでしょうか。また、この会議では新型コロナワクチンの今後の開発についてどのような情報が明らかになったのでしょうか。

01 オリジナルワクチンの「排除」：現在の問題の解決

2022年秋、COVID-19 mRNAワクチンは初めて更新され、新たなブースターショットとして二価ワクチンが発売されました。二価ワクチンには、元の株のワクチンの半分の量と、オミクロンスパイクタンパク質配列を含む更新されたワクチンの残りの半分が含まれています。特定のオミクロンシーケンスには 2 つのバージョンがあります。米国では BA.4/5 に基づく二価ワクチンのみが使用されていますが、世界の他の地域では BA.1 に基づく二価ワクチンも使用されています。

二価ワクチンが発売された後は、追加接種にのみ使用されることに注意する必要がある。ワクチン接種を受けていない人でも、基本的な予防接種のために元のワクチンを使用する必要があります。なぜ彼らは、元のワクチンを完全に置き換えるために二価ワクチンを使用しなかったのでしょうか?ここでは複数の考慮事項があります。

まず、基礎免疫の面では、元のワクチンは大量の有効性と安全性のデータによって裏付けられているのに対し、二価ワクチンが市場に投入された際に依拠した主なデータは、人間におけるBA.1バージョンのブースターショット試験と、動物モデルにおけるBA.4/5バージョンのブースターショット試験から得られたものです。基礎的な予防接種に直接推進するにはデータが不十分です。

第二に、当時のブースターショット臨床試験では、二価ワクチンのBA.1バージョンによって誘導されたオミクロン中和抗体（BA.1亜株に対する）の力価は、元のワクチンの約1.75倍に過ぎなかった[1]。改良の程度が限られているため、二価ワクチンは「革命的な」改良とは言えず、急いで元のワクチンを二価ワクチンに完全に置き換える必要はないと思われる。

第三に、いくつかの動物実験では、一価オミクロンワクチンは、オミクロンウイルス株に対する免疫反応と防御の点で、元のワクチンと比べてそれほど優れているわけではないことが示されています（動物はワクチン接種後にウイルスに感染し、防御効果をテストします）[2]。これにより、規制当局や医療界は完全な二価ワクチンへの切り替えに対してより慎重になることになった。

当時のこれらのデータに基づき、WHO、FDAなどは、基礎予防接種ワクチンの成分を変えずに、オミクロン二価ワクチンを追加接種として使用することを選択しました。これはより慎重な戦略です。

しかし、二価ワクチンの発売から数か月後、その後のデータの蓄積と運用上の現実の両方から、規制当局は元のワクチンを完全に「排除」する方向に転換しました。

データから、mRNAワクチン製造業者であるファイザー/ビオンテックとモデルナの両社は、幼児の基礎予防接種として二価オミクロンワクチンを使用すると、元の株のワクチンよりも優れた免疫反応が得られることを明らかにしました。モダナ社が6か月から5歳までの小児を対象に実施した初回免疫の臨床試験では、初回免疫としてBA.1二価ワクチンを2回接種すると、オリジナル株ワクチンを2回接種した場合と同程度の中和抗体が生成され、オミクロンBA.1株に対する中和抗体は前者の方が25倍高かったことが示されました[1]。

図1. 二価mRNAワクチンは、幼児の初回免疫の臨床試験でより良い免疫反応を示した[1]

さらに、現実世界では、ブースターショットとしての二価ワクチンは、軽症、重症、死亡に対する予防効果も高めます[1]。その有効性は現時点ではより確かなデータによって裏付けられています。

時間が経つにつれ、原種ワクチンと二価ワクチンの共存によって生じるトラブルがますます顕著になってきました。ワクチン接種を担当する診療所や薬局は、さまざまな段階の接種対象者に対応するためにさまざまなワクチンを在庫する必要があり、物流と管理の負担が増大します。異なるワクチンを混同してしまうこともよくあります。米国では、小児および乳児の予防接種率は他の年齢層に比べてはるかに低い。 2歳未満の子供の基礎予防接種率はわずか3.3％、2～4歳児ではわずか5.1％です[3]。ワクチン接種への躊躇に加え、無視できないもう一つの要因は、オミクロンが猛威を振るっているのに、なぜまだオリジナル株のワクチンを接種しなければならないのかと疑問に思う親がいることだ。

したがって、元のワクチンを完全に廃止し、二価ワクチンに完全に更新することで、ワクチン接種者の免疫保護が向上するだけでなく、ワクチン接種操作がよりシンプルで一貫性のあるものになります。 1月26日のFDA諮問委員会では、外部の専門家もこの提案に満場一致で同意した。

02 これからのワクチン接種の在り方：近い将来を考える

どのワクチンを接種するかという問題は解決しましたが、まだ1つの疑問が残っています。新型コロナウイルスのワクチンは今後定期的に更新されるのでしょうか？諮問委員会はこの問題について公開討論を行った。「未来」は手の届かないものではなく、むしろ近い将来なのです。委員会が議論する必要があるのは、中期的、短期的な新型コロナウイルスワクチンの開発と接種戦略だ。間違いなく、この議論は新型コロナウイルスの世界的な予防と制御にとって極めて重要な参考価値を持っています。

ワクチン接種と自然感染の二重の効果により、世界中の人々はCOVID-19に対してある程度の免疫を獲得していますが、COVID-19が今後も長期間存在し続け、今もなお毎日多くの人々に重篤な病気や死をもたらしているという事実を無視することはできません。例えば、米国では最近も週に3～4千人のCOVID-19による死亡者が出ています[4]。また、ワクチン接種や感染により獲得した免疫は時間の経過とともに減少し、新型コロナウイルス自体も現在も進化を続けています。こうしたすべての要素を考慮すると、新型コロナウイルス感染症の重症化を抑えるための最も重要な武器であるワクチンを今後どのように活用していくかを考える必要があるのは明らかだ。

議論で最も多かったのは、①「インフルエンザワクチンのモデルを参考にすべき」と、②「COVID-19はインフルエンザではない」の2つの見解だった。これら二つの考え方は正反対のように見えますが、実は現時点ではある程度の互換性があります。

まず、COVID-19はインフルエンザと同様に呼吸器系のウイルスであり、人体が長期的な免疫防御を形成することは困難です。どちらのウイルスも絶えず進化しており、免疫システムへの脅威がさらに増大しています。第二に、COVID-19とインフルエンザには、どちらもリスクの高いグループが存在します。例えば、高齢者はよりリスクが高いです。つまり、異なるグループの人々は異なるレベルの予防対策を講じる必要があるかもしれないということです。

2つのウイルスの類似性により、COVID-19ワクチンの将来を考える際には、インフルエンザワクチンの実践を積極的に参考にしていきます。例えば、FDAはインフルエンザワクチンの置き換えに関する参照モデルを提案しており、毎年9月にCOVID-19ワクチン接種の新たなラウンドを開始し、この時点から遡って、更新されたワクチンの組成を同年の5月から6月に確認する必要があるとしている[5]。同様に、インフルエンザワクチンについて言えば、インフルエンザの予防接種を受けたことがある若者や子供、あるいはインフルエンザに感染したことがある人など、ほとんどの人は、感染の年間ピーク前に1回の接種だけで済みますが、高リスクグループや予防接種を受けたことがない幼児は、基礎免疫を完了したり、追加接種を受けるなど、より多くの接種が必要です。

しかし、この提案は、COVID-19はインフルエンザではなく、両者は同じではないという理由で、諮問委員会に概ね受け入れられませんでした。

インフルエンザ対策としては、インフルエンザには毎年秋に始まり冬に感染のピークを迎えるという明らかな季節性があるという前提に基づき、感染のピークが来る前に新たなワクチンを開始するという戦略が採用されている。 COVID-19の流行における過去の変化は、変異株の置き換えによって主に起こってきた。多くの科学者は、COVID-19は将来インフルエンザのように季節的に広がるだろうと推測しているが、推測を事実と混同すべきではない。デルタとオミクロン BA.5 の人気は、2021 年と 2022 年の夏と秋にありました。季節的な不確実性により、ワクチン接種に適切な年間時期があるかどうかという疑問が生じます。

季節的な問題に加えて、流行している特定の亜株においても、COVID-19とインフルエンザの間には違いがあります。インフルエンザの株によって免疫学的に大きく異なるため、ある株を標的としたワクチンは他の株に対する交差防御が限られているため、インフルエンザワクチンの組成を毎年再決定し、再投与する必要がある[6]。新型コロナウイルスには多くの変異種が存在するが、その中には重度の免疫逃避を引き起こす変異種も存在する。しかし、免疫逃避は感染と軽度の症状に限られます。重篤な症状に対しては、異なる株間の交差防御は非常に優れていると言えます。具体的には、オミクロンの出現後、元のワクチンの感染予防効果が大幅に低下し、感染と軽度の症状における免疫逃避が大幅に増加したことを反映しています。同時に、オリジナルワクチンを接種した人は、オミクロンに感染した後に重症化するリスクが、接種していない人よりも依然として大幅に低く、オリジナルワクチンを3回接種した人の重症化リスクは、2回しか接種していない人よりも低く、重症化防止の観点から、オミクロンの免疫回避は限られていることを示しています。

COVID-19とインフルエンザのこれらの違いから、2つの疑問が生じます。まず、ワクチンの成分を常に更新する必要があるのか？第二に、ほとんどの人は（成分が更新されるかどうかに関係なく）毎年ワクチン接種を受ける必要があるのでしょうか。

例えば、モデルナ社のBA.1二価ワクチンは、英国でオリジナルワクチンとブースターショットを用いたランダム化比較臨床試験でテストされました。オリジナルワクチンのみを接種した人と比較して、BA.1二価ワクチンを接種した人のCOVID-19感染（症状が軽度）は少なかった。しかし、この感染率の違いは、BA.1二価ワクチンの有効性が最初のワクチンブースターショットと比較してわずか10％であるという事実に反映されています[1]。

図2.臨床試験では、BA.1二価ワクチンのブースターショットとしての有効性が元のワクチンよりも10％高いことが示されています[1]

新しいワクチンの有効性の改善は限定的である。毎年ワクチンを更新する価値はあるでしょうか?さらに、健康な若者の大多数にとって、ワクチン接種後、重症化や入院のリスクは長期間にわたり非常に低いレベルに留まります。毎年予防接種を受ける必要がありますか？

例えば、2022年4月以降、アメリカの高齢者、特に75歳以上の人々のCOVID-19入院率は流行の変化に伴い大きく変動しているが、若者の入院率はほとんど変化していない[7]。これは、異なるリスクグループがそれぞれ異なる実際の脅威に直面していることを示しており、「毎年秋に1回接種」という計画に関して2つの大きな疑問が生じます。1. 高齢者はワクチン接種を秋まで待つべきでしょうか? ②若者は毎年予防接種を受ける必要がありますか？

図3. 2022年4月以降の米国におけるCOVID-19入院率の変動は高齢者に集中している[7]

03 新型コロナウイルスワクチンは今後どのように発展していくべきでしょうか？

実は、1月26日のFDA諮問委員会の会議は、今後のCOVID-19ワクチン接種計画を直ちに明らかにすることが目的ではなく、COVID-19ワクチンの今後の開発と接種計画を決定するためにどのような情報が必要か、またどのような点をさらに検討する必要があるかを確認するために、関係する専門家から意見を求めることが目的だった。そうなると、当然人々は、新型コロナウイルスワクチンをより長い時間スケールでどのように開発すべきかを考えるようになる。

真に科学的で効果的かつ合理的なCOVID-19ワクチン接種計画を決定するには、流行の変化とワクチンの実際の効果を組み合わせる必要があります。

流行の変化の観点から見ると、新型コロナウイルスはまだ非常に「新しい」ウイルスです。その感染がインフルエンザと同様の季節パターンに入るかどうかは、さらなる追跡と確認が必要です。さらに重要なのは、ウイルスのゲノムの進化を引き続き注意深く追跡する必要があることです。病原性と免疫回避に大きな変化をともなう新たな変異体をタイムリーに発見することによってのみ、ワクチン組成の更新頻度、さらにはワクチン接種の頻度を明らかにすることができます。

ワクチンの効果については、ワクチンのどのような部分が実際に使われているかを考慮する必要があります。既存のワクチンの最大かつ最も持続的な効果は、重篤な病気の予防と死亡の予防です。したがって、ワクチンの成分、ワクチン接種計画、頻度の今後の更新を検討する際には、ワクチンによって保護される重症化のリスクがいつ、どの集団で大幅に低下したかを確認するためのデータを探す必要があり、ワクチン接種を更新または強化する必要があります。

諮問委員会の会議で繰り返し言及された問題の一つは、ワクチンによって提供される免疫保護をいかにして十分に評価するかということだった。二価mRNAワクチンを更新する過程で、科学者は主に血清中和抗体の評価に依存しています。二価ワクチンはオミクロンに対してより多くの中和抗体を誘導しました。これは、二価ワクチンの免疫反応がより広範囲であることを意味します。この評価方法は科学的根拠に基づいていますが、免疫反応全体をカバーしているわけではありません。

しかし、中和抗体だけでは全てのワクチンの有効性を説明するには不十分であり、感染予防の有効性や重症化の予防の有効性など、有効性によって中和抗体の寄与も異なる可能性がある[8]。そのため、諮問委員会の専門家らは、T細胞免疫、粘膜免疫などのデータなど、より広範な免疫指標を通じて、より合理的なワクチン評価計画を見出すべきだと総括的に提言した。

そして、ワクチンをより包括的かつ合理的に評価する方法を習得すれば、将来的にはより優れたワクチンの開発にもつながるでしょう。理想的な有効性指標の観点から、次世代のワクチンがより広く認知され、新たに出現した変異体によってワクチンの有効性が大幅に低下する心配がなくなることを期待します。また、流行の再発リスクを防ぐために、高リスクグループが1年以内に複数回のワクチン接種を受ける必要がなくなるように、ワクチンの耐久性が向上することも期待しています。可能であれば、ワクチンが感染予防と伝染阻止にさらに効果を発揮し、流行再発のリスクを減らし、COVID-19が感染者にもたらす潜在的な健康上の負担を軽減できることも期待しています。

二価mRNAワクチンを含む今日のワクチンは、上記の要件を満たすことができません。今後は、新型コロナウイルスのより保守的な領域を活用してワクチンを設計する必要があるかもしれない。たとえば、現在の mRNA ワクチンは全長 S タンパク質に基づいていますが、S タンパク質はオミクロン変異による影響が最も大きい領域です。科学者は、抗原として変異の少ない他の新型コロナウイルスタンパク質を追加するか、Sタンパク質内の変異が少ない保守的な領域にワクチンの免疫反応を集中させることを検討する必要があるかもしれない。さらに、現在入手可能なワクチンの中で最も効果的なワクチンとして、mRNAワクチンの利点は血清中和抗体の力価の高さに反映されていますが、より持続的な保護を達成するには、細胞性免疫をより刺激する必要があるかもしれません。より優れた感染阻止効果を達成するには、より強力な粘膜免疫を刺激する必要があるかもしれません。これらすべては、政府、科学研究機関、製薬業界による新型コロナウイルスワクチン開発への継続的な投資にかかっています。

FDA諮問委員会の議論は米国におけるワクチン接種と研究開発に焦点を当てたものであったが、その内容は中国の研究者やワクチン関連の政策立案者にとっても学ぶ価値がある。オミクロンBA.1によるブレイクスルー感染に関する初期の研究では、不活化ワクチンによるブレイクスルー感染者では、mRNAワクチンによる感染者よりも中和抗体のレベルが低かったことが示された[9]。最近の研究では、不活化ワクチンを3回接種した後のブレイクスルー感染に対する免疫反応の強度は、ワクチンを2回接種した後のブレイクスルー感染に対する免疫反応の強度よりも低いことも示されています[10]。もちろん、不活化ワクチンが重症化のリスクを減らし、大多数の中国人に保護を提供することを示す証拠は数多くあります。昨年末の新型コロナウイルス感染症のピークは一時的に沈静化したものの、これらの研究を踏まえると、より優れたワクチンをどのように活用して中国国民の免疫基盤を強化していくかは、依然として考えるべき課題であると認識すべきだ。

参考文献

[1] https://www.fda.gov/media/164810/download

[2] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422003889?via%3Dihub

[3] https://www.fda.gov/media/164816/download

[4] https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#trends_weeklydeaths_select_00

[5] https://www.fda.gov/media/164807/download

[6] https://www.cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm

[7] https://www.fda.gov/media/164814/download

[8] https://www.fda.gov/media/164809/download

[9] https://www.nature.com/articles/s41421-022-00501-3

[10] https://www.nature.com/articles/s41422-023-00781-8

この記事は科学普及中国星空プロジェクトの支援を受けています