網膜色素変性症とは何ですか？

著者：彭春霞、首都医科大学北京小児病院副主任医師

王菲北京小児病院、首都医科大学

査読者: 首都医科大学北京小児病院主任医師、李 李

1. 網膜変性とは何ですか?

網膜色素変性症（RP）は、遺伝子変異によって引き起こされる遺伝性の網膜色素変性症の複雑な症状です。進行性の網膜変性および機能障害を特徴とし、主に網膜色素上皮（RPE）と光受容細胞に影響を及ぼします。臨床的には、夜盲症、進行性の視野狭窄、網膜骨細胞様色素沈着を特徴とします。

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2. RP に苦しむのは誰ですか? また、RP はいつ発生しますか?

RP の全世界における発生率は 1/(4000-5000) であり、患者の 40%-50% に RP の家族歴があり、血縁関係のある親族では発生率がさらに高くなります。ほとんどの場合、幼少期に発症し始め、40歳までに視野が法的失明レベルまで狭くなります。少数の症例では、高齢になってから発症し、成人になるまで無症状のままとなります。

3. RP の発症機序は何ですか?

遺伝子変異がRPの根本的な原因です。最初の RP 変異は、1989 年に染色体 3q21.3 にあるロドプシン遺伝子 (RHO) で発見されました。ロドプシンは桿体細胞の膜にある光を吸収する色素です。 1990年に、この遺伝子によってコードされる23番目のアミノ酸がプロリンからヒスチジンに変化したことが発見されました。遺伝子検査技術の急速な発展と臨床現場での普及により、RP病原遺伝子の発見速度は飛躍的に向上しました。現在、約70の遺伝子に3,000以上の変異が見つかっています。これらの遺伝子変異のタンパク質産物は、光伝達カスケード、ビタミン A 代謝、細胞骨格構造、シグナル伝達および細胞間相互作用、RNA イントロンスプライシング因子、細胞内タンパク質輸送調節、貪食作用など、複数の経路に関与しています。

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4. RP 患者の臨床症状は何ですか?

RP 患者の典型的な臨床症状は、光受容細胞の喪失による夜盲症と周辺視野の求心性縮小です。眼底検査では、視神経乳頭が蝋のような黄色を呈し、網膜血管が細く、中周辺部に骨細胞性色素沈着が見られ、末期には嚢胞様黄斑浮腫が現れることがわかります。少数の RP 患者は眼症状に加えて多臓器の変化を示し、これを症候群性 RP と呼びます。最も一般的なのは、先天性または早期発症性の難聴に続いてRPを伴うアッシャー症候群です。バルデット・ビードル症候群は2番目に多い症候群であり、多指症、肥満、腎臓異常、発達遅延を特徴とします。ネフロン癆（NPHP）遺伝子の変異は、小児末期腎疾患および RP を引き起こす可能性があります。

補助検査：網膜電図（ERG）のa波とb波が消失している。 OCT 検査では、黄斑の外側の中周辺領域にある網膜外層の萎縮が示され、最終的には黄斑に影響を及ぼします。遺伝子検査により、病気の原因となる遺伝子を特定することができます。 2016 年、米国眼科学会は、遺伝性網膜疾患の管理における遺伝子検査の役割を支持する立場表明を発表しました。 LCA/RP サブタイプは現在治療可能であるため、LCA および早期発症 RP の患者には遺伝子検査を提供する必要があります。さらに、遺伝子検査によって得られた分子診断により、患者が RP 臨床試験の対象となるかどうかを判断できます。

5. RP を診断するには?

RP の診断には、臨床症状、補助検査、その他の要因を総合的に考慮する必要があります。主なものは次のとおりです:

（１）夜盲症（暗闇に適応することが困難）および周辺視野喪失の既往歴。

（２）眼底検査では、視神経の蝋様蒼白、動脈の狭窄、および周辺網膜色素の変化が明らかになった。

（３）補助検査結果：全視野ERGでは桿体細胞数の減少が見られ、続いて錐体細胞数の減少が見られた。ゴールドマン視野検査では視野の減少が認められた。暗順応測定では異常が認められた。

（4）遺伝子検査は診断に役立ち、治療の指針となる。

6. RP 疾患の自然経過はどのようなものですか?効果的な治療法はあるのでしょうか？

RP の自然経過は、治療介入がない場合でも大きく異なります。場合によっては、すでに重度の視覚障害を抱えている子どもたちもいます。近視、遠視、乱視を伴う場合は、弱視と誤診されることが多いです。患者によっては成人になるまで無症状のままである場合もあります。 RP の典型的な経過は、周辺視野の損傷が徐々に失われ、求心性視野狭窄として現れることです。ほとんどの患者は、視野の減少により 40 歳までに法定失明の基準を満たします。

現在の治療法には、ビタミンや栄養補助食品が効果的である可能性があります。網膜細胞移植、人工網膜移植、遺伝子治療はいずれも実験段階にあります。

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7. RPは次の世代に受け継がれるのでしょうか？どうすれば回避できるでしょうか?

RP 遺伝子変異のうち、50% 以上は常染色体優性 RP です。どちらの配偶者も病原遺伝子を持っていない場合、次の世代が病気を発症する確率は約 50% です。患者の30%は劣性RP患者です。配偶者が病原遺伝子を保有していなければ、次の世代は病気を発症しません。 X連鎖性RP患者もおり、病原遺伝子変異部位はX染色体上にあり、その患者のほとんどは女性が保有しているが、男性に発症する。この場合、病気を発症した男性から生まれた女児がキャリアであり病気を発症せず、男児が病気をキャリアしておらず病気を発症しなかった場合、彼らは健康な個人です。

参考文献

1.網膜色素変性症。用語と試験方法に関するシンポジウム[J]眼科学、1983、90(2):126-31。

2.国立ヒトゲノム研究所網膜色素変性症について。参照先：https://www.genome.gov/Genetic-Disorders/Retinitis-Pigmentosa（2022年8月31日にアクセス）。

3.アメリカ眼科学会。遺伝性網膜変性症患者の臨床評価に関する推奨事項 - 2016年。https://www.aao.org/clinical-statement/recommendations-on-clinical-assessment-of-patientsから入手可能（2019年11月7日にアクセス）。

4.DRYJA TP、MCGEE TL、REICHEL E、他。網膜色素変性症の1型におけるロドプシン遺伝子の点突然変異[J]。ネイチャー、1990、343：364。

5.DIAS MF、JOO K、KEMP JA、他網膜色素変性症の分子遺伝学と新たな治療法：基礎研究と臨床的展望[J]。 Prog Retin Eye Res、2018、63：107。