主要研究：この新薬は高コレステロール血症を効果的に改善し、心血管疾患のリスクを軽減できる

世界保健機関によると、動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）は世界中で主な死亡原因の 1 つです。

低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）の上昇は、ASCVD の主な危険因子です。研究により、LDL-C レベルを下げることは心血管疾患のリスクの減少に直接比例することが示されています。インクリシラン注射剤は、LDL-C を低下させ、プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン 9 型 (PCSK9) を標的とする新しい低分子干渉核酸 (siRNA) 薬です。 2023年8月に国家薬品監督管理局により正式に販売が承認されました。インコシランナトリウムは、人体内のRNA干渉の自然なプロセスを利用して、PCSK9タンパク質をコードするmRNAに結合し、RNA干渉を通じてそのレベルを下げ、肝臓によるPCSK9タンパク質の生成を防ぎ、それによってLDL-Cレベルを下げ、心血管疾患のリスクを減らします。この薬は現在、スタチンに不耐性または反応しないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（HeFH）の成人患者への使用が承認されています。

『Journal of Atherosclerosis and Thrombosis』は最近、HeFH 患者におけるインクレスランナトリウムの有効性、安全性、薬物動態を評価することを目的とした研究を発表しました。 ORION-15 は、14 日間のスクリーニング期間と 12 か月の二重盲検治療期間で構成される、単一国 (日本) の第 II 相ランダム化プラセボ対照二重盲検試験です。ベースラインの LDL-C レベルが 114.0 mg/dl で、高コレステロール血症 (HeFH を含む) が確認された被験者 312 名が対象となりました。全被験者は、100 mg 群に 55 人の患者、200 mg 群に 101 人の患者、300 mg 群に 99 人の患者、プラセボ群に 57 人の患者に無作為に分けられました。 1 日目、90 日目、270 日目に、被験者にそれぞれ 100、200、300 mg のインクレタナトリウムまたはプラセボを皮下注射しました。この研究の主要評価項目は、180 日時点での LDL-C のベースラインからのパーセント変化でした。

結果は、180日目に、インコシランナトリウムのすべての用量で LDL-C と PCSK9 が有意に減少したことを示しました (両方とも P < 0.0001)。インクレチンナトリウム群の被験者の86%以上が日本動脈硬化学会の2017年脂質管理目標を達成したのに対し、プラセボ群ではわずか8.9%でした。インコスランナトリウムの平均血漿半減期は6.8（2.0）〜7.6（0.8）時間です。インコシランナトリウム群における有害事象の発生率はプラセボ群と同様でした。ほとんどの安全性イベントは軽度から中等度であり、薬剤の安全性は良好でした。

結論: インコシランナトリウム 100、200、300 mg は、180 日目に LDL-C および PCSK9 の臨床的に意味のある、統計的に有意な減少を示し、その減少は 12 か月間一貫していました。これは、インコシランナトリウムが日本人の高コレステロール血症（HeFH を含む）患者に有効で安全であり、忍容性が高いことを示しています。

我が国の現在の臨床治療において、LDL-Cを最も低下させる効果のある薬剤はPCSK9阻害剤（アリロクマブなど）です。インコシランナトリウムは、PCSK9阻害剤と同様のLDL-C低下作用を有しますが、薬効の持続時間が長く、より安定しています。インコシランナトリウムには、投与サイクルにおいても一定の利点があります。初回接種から3か月後に追加接種を行い、その後は毎年2回の接種のみで済むため、患者にとって非常に便利です。 PCSK9 阻害剤は、少なくとも 2 週間または 4 週間に 1 回使用する必要があります。同時に、高コレステロール血症の高齢患者の多くはコンプライアンスが悪く、「1食食べて1食止め、3日間食べて2日間止める」という現象がよく見られます。第二に、LDL-C レベルの繰り返しの変動は、心血管疾患のリスクを軽減するのに役立ちません。インコシランナトリウムの年2回の使用サイクルは、コンプライアンスが低い患者にとって、血中脂質コントロールを安定させるのに有益です。インコシランナトリウムは肝臓や腎臓の機能に対する安全性が良好であり、高齢者や肝臓や腎臓の機能障害を伴う高コレステロール血症の患者に対しても投与量を調節する必要はありません。現在、この薬は私の国で正式に販売が承認されています。時間が経つにつれて、その応用の見通しはさらに広がると信じています。

図1 実験デザイン

表1 被験者の人口統計とベースライン特性

図2 研究期間中のLDL-Cの平均変化率

図3 研究期間中のPCSK9の平均変化率

表2 aおよびb JAS 2017およびJAS 2022脂質管理目標を180日目、270日目、360日目に達成した患者の割合（注：aは全体の集団、bはHeFHサブグループを表す）

劉勝南編纂

編集者：ルル

レビュー丨王神重