子供の頃に受けたこのワクチンは、実際にアルツハイマー病と戦うことができるのでしょうか？

100年以上前、カルメットとゲーリングによるポテトチップスに関する発見により、人類はかつて何の罰も受けずに命を奪っていた恐ろしい病気を克服することができました。 100年以上経った今、BCGとアルツハイマー病の意外な関係は、再び戦いに勝利するのでしょうか。それは真実でしょうか、それとも幻想でしょうか。最終的には科学が答えを出すだろう。

編集：Xiaoye

中国ではほぼすべての人に知られており、すべての新生児に接種が義務付けられているBCGワクチンが、科学者の研究の新たなお気に入りになりつつある。彼らは、この技術を使って、もう一つの100年来の病気であるアルツハイマー病を克服したいと考えており、近年多くの進歩を遂げています。

アミロイドに関する新たな理解

アルツハイマー病について知っている人なら誰でも、「アミロイド仮説」について知っているはずです。この仮説は近年議論を呼んでいるものの、アルツハイマー病の発症機序を説明する主流の理論であり、研究者らはこれをさまざまな治療法の研究対象としても利用している。この理論では、脳内のアミロイドβプラークの進行性の蓄積が、神経細胞の死、神経シナプスの喪失、進行性の神経伝達物質の欠乏という複雑な一連の反応を引き起こし、最終的に認知症の臨床症状につながると仮定しています。 [1]

では、さらに遡ると、ベータアミロイドプラークが現れ始める原因は一体何なのでしょうか?まだ答えはありません。

2022年にPLoS Pathogens[2]に掲載された論文では、病原体感染-免疫系の作動-βアミロイドタンパク質の蓄積-神経変性疾患の発生という新たな発症経路が提案されました。具体的には、私たちが若いときは、私たち自身の防御システムが細菌、ウイルス、真菌が脳に侵入するのを防ぐことができます。しかし、加齢とともに免疫細胞の能力が低下し、微生物が神経組織に侵入できるようになります。免疫システムは侵入した微生物を殺すためにベータアミロイドを生成し、短期的な保護を提供します。ミクログリアと呼ばれる脳の免疫細胞が正常に機能していれば、病原体危機が終息すればこれらのアミロイドタンパク質を除去することができる。しかし、アルツハイマー病患者の多くでは、ミクログリアが機能不全に陥り、時間内に除去することができないため、アミロイドタンパク質が蓄積し続け、プラークを形成し、それが今度はニューロンに損傷を与え始めるようです。実際、1990年代に発表された剖検報告書[3]では、口唇ヘルペスの原因となる単純ヘルペスウイルス1型などの一般的な微生物が、アルツハイマー病で死亡した人の脳に寄生していたことが判明しました。これらの微生物は、多くの場合、アミロイドタンパク質に閉じ込められていました。

図 1: 病原体が中枢神経系に感染すると、免疫反応が活性化し、β アミロイド タンパク質の蓄積が病原体を排除する手段の 1 つとなるが、その後、アミロイド タンパク質の沈着物がプラークを形成する様子を示しています。ソース：
10.1371/ジャーナル.ppat.1010929

実際、学術研究では、βアミロイドタンパク質のあまり知られていない別の特性が報告されています。それは、微生物に抵抗できるということです。 2018年にアルツハイマー病ジャーナルに掲載されたレビュー記事[4]では、ヒトと動物モデルにおいて、脳感染がβアミロイド前駆体タンパク質の処理をさらに刺激し、分解と切断後に40および42アミノ酸残基からなるタンパク質の生成を促進することを示す多くの研究証拠が示されました。これら 2 つのタンパク質は、アルツハイマー病患者の脳内の β アミロイド タンパク質の主な形態でもあります。これらは容易に線維化して凝集し、さまざまなサイズの可溶性凝集体を形成しますが、βアミロイドタンパク質オリゴマーもその1つです[5]。科学者たちは、生体内および試験管内実験を通じて、これらのオリゴマーが強力な広範囲抗菌特性を持ち、病原体を捕捉し、その細胞壁を破壊し、細菌やウイルスの感染に継続的に抵抗できることを実証しました。アミロイドβを除去したアルツハイマー病の臨床試験では、患者のその後の感染症の増加が観察された。

同年、別の研究[6]では、βアミロイドタンパク質オリゴマーがマウスモデルとヒト神経細胞培養感染モデルを介してヘルペスウイルス表面糖タンパク質に結合し、一方ではβアミロイドタンパク質の沈着を促進し、他方では神経向性ヘルペス単純ヘルペスウイルス1型（HSV1）とヒトヘルペスウイルス6AおよびBを捕捉できることが明らかになりました。これは、アミロイドβが中枢神経系の自然免疫プロセスにおいて保護的な役割を果たす可能性があるという考えを再び裏付けています。

これは、βアミロイドタンパク質の短期的な活動が脳が侵入した微生物を排除するのに役立つが、その後、免疫機能不全により「右腕」から潜在的な「病原体殺し屋」に変わることを示しています。実際、βアミロイドタンパク質を標的とすることは、長年にわたり学術界がアルツハイマー病の治療薬を設計するために使用してきた戦略の 1 つです。数十年にわたる研究を経て、米国食品医薬品局は、早期アルツハイマー病の治療薬として、ADUHELM[7]とLeqembi[8]の2種類のモノクローナル抗体薬のみを承認した。これらは患者の脳内のβアミロイドタンパク質沈着物に選択的に結合し、それらを中和・除去し、一部の患者では病気の進行を緩和することができるが、全体的な生活の質の改善は限られていることが多く、特定の副作用もある[9]。

βアミロイドタンパク質の特性に関する新たな理解は、これと戦う別の方法を提供します。βアミロイドタンパク質の沈着物を除去するだけでなく、免疫システムの全体的な機能を強化できれば、免疫細胞が沈着したプラークを適時に除去し、さらなる病変の発生を防ぐことができる可能性があります。

センテニアル医学が新たな用途を開拓

時々、科学的な発見は最も予想外の場所で起こります。

20 世紀初頭のフランスに戻りましょう。医師のアルベール・カルメットと獣医のカミーユ・ゲランが協力して、牛結核がどのように伝染するかを解明しました。この目標を達成するためには、まず牛結核菌を培養する必要がありました。 2人は、スライスしたジャガイモを牛の胆汁とグリセリンで調理すると、完璧な細菌培養培地を「沸騰」させることができることを発見した。しかし、培養の過程で、細菌の世代が成長するにつれて毒性がどんどん弱まり、世代が進むごとに前の世代よりも劣っていることがわかり、驚きました。そうすれば、動物が培養された細菌に複数世代感染したとしても、再び病気になることはないだけでなく、野生の結核菌に感染することもなくなるのです。 1921年までに、2人の医師が最初の人間患者、つまり母親が結核で亡くなったばかりの赤ちゃんにこの治療法を試し、効果があった。こうして、後に何百万人もの命を救ったカルメット・ドイツワクチン（BCGとしても知られる）が誕生し、広く接種されるようになりました。

BCGを発明した二人の医師、左はアルベール・カルメット、右は獣医師のカミーユ・ゲラン

しかし、カルメット氏とゲリング氏は、自分たちの研究が1世紀以上後に科学者たちにインスピレーションを与え、BCGを使って全く異なる病気を研究し、BCGがアルツハイマー病の発症から人々の脳を守るかもしれないという予想外の結論に達するとは想像もしていなかった。

この発言はとんでもないことに聞こえるかもしれないが、過去数十年にわたる学術研究により、BCGワクチンは当初の開発目的をはるかに超えて、予想外に幅広い予防効果をもたらすことがわかっている。例えば、ワクチン誌[10]に掲載されたメタ分析研究では、BCGが呼吸器感染症のリスクを軽減できることが明らかになりました。別の二重盲検ランダム化臨床試験[11]では、BCGワクチン接種が呼吸器感染症のリスクに対して強力な予防効果を発揮できることが示されました。

BCG は呼吸器感染症のほか、筋肉以外の浸潤性膀胱がんの標準的な治療としても使用されています。弱毒化した細菌を膀胱に送り込むことで免疫系が活性化し、腫瘍を排除できるため、腫瘍の再発リスクや、がんがさらに進行してより悪性度の高い病気になる可能性が軽減されます。 [12]

COVID-19パンデミックの最中でも、BCGがCOVID-19感染に対する予防効果を発揮する可能性があることを示唆する研究もあります。例えば、バージニア工科大学、国立アレルギー感染症研究所、および米国の他の研究機関の研究者は、2020年7月に米国科学アカデミー紀要（PNAS）に報告書を発表し[13]、その中でBCGワクチンがSARS-CoV-2感染を予防する可能性に関する生物学的証拠を検討した。潜在的な交絡因子を除外した後、同様の国家状況にあるヨーロッパ諸国では​​、国のBCGワクチン接種率とSARS-CoV-2による死亡率の間に有意な相関関係があることがわかった。 BCGワクチン接種率が10%増加するごとに、COVID-19による死亡率は10.4%減少します。

特にアルツハイマー病の治療における BCG の使用については、動物モデル研究によっていくつかの予備的な証拠が得られています。 2017年に中国の中山大学医学部のチームが論文[14]を発表し、アルツハイマー病のマウスモデルを使った実験で、BCGワクチンを接種したマウスの脳内で炎症を軽減する役割を果たす単球の動員が促進され、脳内のプラーク病変部に集まっていることを発見しました。同時に、免疫機能を高めることができる循環インターフェロン-γがより多く生成され、抗炎症性サイトカインのレベルが上昇し、最終的にモデルマウスの脳の炎症が緩和されました。

上記の研究において、BCG が免疫増強効果を発揮できる理由は、「免疫システムトレーニング」というプロセスによるものです。 BCG ワクチン接種を受けると、サイトカイン産生に関連する遺伝子の発現に変化が起こります。サイトカインは、白血球などの体内の他の防御機構を活性化できる小さな分子であり、侵入するウイルスや細菌、または制御不能に増殖する細胞の変異などの脅威に対して体がより効果的に対応できるようにします。

このように、BCGの「免疫システムトレーニング」は、前述のように免疫システムを強化することでアルツハイマー病を予防するという考え方と結びついており、トレーニングを通じて体の防御力が強化され、病原体が脳に侵入する前にブロックされるのです。さらに、強化された免疫システムは、健康な神経組織を傷つけることなく、脳からベータアミロイドタンパク質を迅速かつ効果的に除去することができます。

良いニュースは続くが、注意が必要

BCGワクチン接種はマウスモデル実験で良い効果を示したので、人間にも効果があるのでしょうか？この疑問に答えるために、世界中の複数の研究チームが調査を開始しました。

出典: pixabay

エルサレムのハダッサ・ヘブライ大学医療センターのオフェル・ゴフリット氏のチームは、BCG治療を受けた、あるいは受けなかった、平均年齢68.1歳の膀胱がん患者1,371人に関するデータを収集した。その後の追跡調査では、BCG治療を受けた患者は、BCG治療を受けなかった患者に比べてアルツハイマー病を発症するリスクが4倍以上低いことが判明した[15]。この結果は2019年にPLOS ONE誌に掲載され、その後他の研究チームによって再現されることに成功した。

2023年、ボストンのマサチューセッツ総合病院のマーク・S・ワインバーグのチームがJAMA Network Openにコホート研究の結果を発表しました[16]。研究者らはマサチューセッツ州の筋層非浸潤性膀胱がんを患う高齢患者約6,500人を調査し、BCG治療がアルツハイマー病および関連する認知症のリスク低下と関連していることを発見した。

しかし、アルツハイマー病のリスクを軽減する効果の程度は、さまざまな研究で異なっています。 2023年8月のメタアナリシスでは、膀胱がん患者の認知症リスクに対するBCG治療の効果も検討されました[17]。 2023年5月20日まで6つの主要な関連データセットを検索し、4043件の記録を評価し、最終的に45,407人の患者を対象とした5つの研究論文を分析しました。結果は、BCGと膀胱がん患者の認知症の発症率との間に有意な相関関係があり、BCG治療によって認知症の発症率を平均45%低下させることができることを示しました。

45%という数字は驚きであると同時に喜ばしいことです。しかし、これは単なるメタ研究であり、この発見を確認するにはさらなる研究が必要です。もしこれが事実であれば、アルツハイマー病の予防に大きな意味を持つことになるだろう。エルサレム・ヘブライ大学のチャールズ・グリーンブラット教授は、「アルツハイマー病の発症を数年遅らせるだけでも、苦しみは大幅に軽減され、多額の費用も節約できるだろう」とコメントしている。[18]

良いニュースではあるが、慎重さを保つことが重要だ。まず、既存の論文や報告書は基本的に膀胱がん患者に焦点を当てており、一般集団に関するデータはほとんどありません。明らかな研究戦略としては、子供の頃にBCGワクチン接種を受けた人と受けなかった人を比較することだろうが、これには重大な欠点がある。BCGの効果は、ほとんどの人がアルツハイマー病を発症するリスクがあるよりずっと前に、数十年経つと無視できるほど小さくなる可能性があるのだ。

第二に、これらの研究はいずれも因果関係の証明を提供しておらず、相関関係の証明のみを提供した。 「疫学研究では、研究者が十分に考慮していないさまざまな交絡因子が存在する可能性がある」とペンシルベニア州のドレクセル大学医学部のジェフリー・ラピデス氏は述べた。 BCG が認知症に効果があることはもっともらしいと同氏は同意しているものの、それを証明するにはさらなる研究が必要だ。決定的な証拠を得るには、患者を治療群またはプラセボ群に割り当てるランダム化比較試験が必要です。しかし、認知症の発症はむしろゆっくりとした長いプロセスであり、BCG や他のワクチンがアルツハイマー病に対して望ましい予防効果を発揮できることを証明するためには、より多くのデータを収集するのに何年も、あるいはそれ以上かかる可能性があります。

ウィスコンシン大学マディソン校のCoad Thomas Dowのチームはパイロットスタディを実施し、その結果を2022年にMicroorganisms誌に発表した[19]。研究チームは49人の被験者を募集し、特にアルツハイマー病のリスクが高い遺伝子を持つ被験者において、BCGワクチン接種が血漿アミロイドタンパク質レベルを効果的に低下させることができることを発見した。さらに、若年被験者、リスクレベルが高い被験者、潜在性サイトメガロウイルス感染のない被験者、リンパ球免疫リスクプロファイルが良好な被験者はすべて、統計的に有意な好ましい変化を示しました。この研究のサンプルサイズは小さいものの、免疫トレーニングを通じてアルツハイマー病を予防する戦略を今後も探求していくという自信が強まりました。

BCGに関する新たな研究に触発され、一部の科学者は他のワクチンにも注目している。 BCGは弱毒化した生きた細菌を含んでいるため、最も強力な免疫トレーニングを提供すると考えられていますが、インフルエンザワクチンなど他のワクチンにも体の免疫システムを刺激する効果があります。既存のコホート解析研究[20]では、交絡因子をコントロールした後、インフルエンザワクチン接種を受けた平均年齢75.5歳の被験者は、インフルエンザワクチン接種を受けていない被験者よりも認知症を発症する可能性が有意に低いことが示されています。

イタリアのパレルモ大学（UNIPA）のニコラ・ヴェロネーゼのチームは、9つの研究[21]の結論を分析したが、その多くは収入、教育、喫煙、飲酒、高血圧などのライフスタイル要因を考慮に入れたものである。結果によると、インフルエンザワクチン接種は認知症のリスクを29％​​低下させることが示され、ワクチン接種量と認知症の発症率にも相関関係があった。

ワクチンを通じてアルツハイマー病を予防しようと取り組んでいる医療専門家たちは楽観的だ。ワインバーグ氏は研究の最前線で活躍しています。彼はスティーブン・アーノルド博士およびデニス・ファウストマン博士と協力し、ワクチン接種を受けた被験者と受けていない被験者の中枢神経系を取り囲む脳脊髄液のサンプルを収集しています。彼らの目標は、ワクチンによって引き起こされる免疫トレーニング効果が脳に届くかどうかを調べることです。 「BCGワクチン接種後、これらの免疫細胞は病原体に対してより活発に反応した」とワインバーグ氏は述べた。

世界保健機関が2023年に発表した統計によると、現在、世界中で5,500万人以上が認知症を患っており、そのうちアルツハイマー病が最も多く、患者の60％から70％を占めている可能性がある。 [22] ワクチンがアルツハイマー病の治療に役立つことができれば、それは大きな利益となるでしょう。

100年以上前、カルメットとゲーリングによるポテトチップスに関する発見により、人類はかつて何の罰も受けずに命を奪っていた恐ろしい病気を克服することができました。 100年以上経った今、BCGとアルツハイマー病の意外な関係が、現実か幻想か、また別の戦いに勝利するかどうかは、科学が最終的に答えを出すことになるだろう。

参考文献

[1] https://www.msdmanuals.cn/professional/neurologic-disorders/delirium-and-dementia/alzheimer-disease

[2] https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1010929

[3] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmv.1890330403

[4] https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad171133

[5] https://www.alzcn.com/CN/10.3969/j.issn.2096-5516.2023.01.001

[6] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627318305269

[7] https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshots-aduhelm

[8] https://www.fda.gov/news-events/press-payments/fda-converts-novel-alzheimers-disease-treatment-traditional-approval

[9] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212948

[10] https://www.mdpi.com/2076-393X/11/1/121

[11] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31139-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420311399%3Fshowall%3Dtrue

[12] https://www.mdpi.com/2072-6694/14/13/3073

[13] https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2008410117

[14] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S096999611730030X?via%3Dihub

[15] https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0224433

[16] https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2805030

[17] https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2023.1243588/full

[18] https://www.theguardian.com/society/2024/feb/25/is-the-100-year-old-tb-vaccine-a-new-secret-weapon-against-alzheimers-dementia-bcg

[19] https://www.mdpi.com/2076-2607/10/2/424

[20] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0264410X21010793

[21] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568163721002816

[22] https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/dementia

[23] https://www.theguardian.com/society/2024/feb/25/is-the-100-year-old-tb-vaccine-a-new-secret-weapon-against-alzheimers-dementia-bcg

この記事は科学普及中国星空プロジェクトの支援を受けています

制作：中国科学技術協会科学普及部

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