ALS は「5 つの不治の病の最初のもの」として知られています。それは不治の病なのでしょうか、それとも治癒の見込みがあるのでしょうか?

導入

過去2年間で、ALSは私たちに広く知られるようになりました。蔡磊さんのALSとの闘いの物語は、すべての人の心を動かし、ALSの恐ろしさを認識させてくれました。彼は多くの治療法を試み、研究室を設立し、論文を読み、さらには薬物研究を開始したにもかかわらず、ALSの治療法はまだ見つかっていませんでした。

今回は、ALS分野の専門家であり、南方医科大学南方病院副主任医師でもある江海山教授をお招きし、ALSがどのようにして段階的に生命を閉じ込めていくのかをお話しいただきました。 ALS の治療はなぜ難しいのでしょうか?どのような治療法やリハビリテーション方法がありますか?

江教授は、中国医師会神経科支部の神経筋疾患グループのメンバーであり、中国研究病院協会の神経科学専門委員会の常任委員も務めています。彼はALS研究において豊富な経験を持っています。

江 海山（南方医科大学付属南方病院副主任医師） |ゲスト

イェ・シュイソンインタビュー

運動ニューロン疾患の分類

Q: ALS は運動ニューロン疾患の一種です。一般的な運動ニューロン疾患は何ですか?

江海山：一般的に言えば、一般的な運動ニューロン疾患には多くの種類があります。最も一般的なサブタイプは筋萎縮性側索硬化症と呼ばれます。筋萎縮性側索硬化症は下位運動ニューロンの変化を指しますが、側索硬化症は一般に上位運動ニューロンの変化を指すため、「筋萎縮性側索硬化症」は上側と下側の両方が同時に「影響を受ける」ことを意味します。

さらに、純粋に上位運動ニューロンが関与するケースもあり、これを「原発性側索硬化症」と呼びます。純粋に下位運動ニューロンが関与しており、これを「進行性脊髄性筋萎縮症」と呼びます。また、脳幹の運動ニューロンも関与しており、これを「進行性球麻痺」と呼びます。これらは私たちがよく目にする 4 つのタイプです。

しかし実際には、頸部を主に侵す一般的なタイプ（運動ニューロン疾患）のように、よりゆっくりと進行するタイプも数多くあります。このタイプの病気は 1 年以上頸部に限定されており、「フレイルアーム症候群」と呼ばれます。体の他の部位に影響を及ぼさずに、主に腰部と仙骨部に1年以上影響を及ぼすタイプの病気もあり、これを「フレイルレッグ症候群」と呼びます。さらに、ミルズ症候群のように、主に四肢の片側に影響を及ぼし、1年以上片側のみに症状が限定される非常に特殊なケースもあります。

Q: ALS は他の運動ニューロン疾患とどう違うのですか?

江海山：実は、ALSはすべての運動ニューロン疾患の総称です。昔は地域によって名前が違っていました。 ALSという用語は中国本土で初めて使用されたわけではありません。代わりに、この病気を「ALS」と初めて命名したのは中国の台湾でした。しかし、この言葉は非常に鮮明であるため、徐々に皆に受け入れられるようになりました。

当初、私たちはこの病気を運動ニューロン疾患と呼んでいましたが、運動ニューロン疾患という用語はより専門的であり、鮮明さが足りません。それに対して、「筋萎縮性側索硬化症」は非常に生々しい。したがって、運動ニューロン疾患には多くの名前があり、筋萎縮性側索硬化症はそのうちの 1 つにすぎません。

ALSの原因と病原遺伝子

質問: ALS の原因はそれぞれ異なりますか?

江海山：ALSの原因は実のところ多く、主に2つのカテゴリーに分けられます。1つ目は家族性（fALS）です。家族性筋萎縮性側索硬化症、または家族性運動ニューロン疾患とも呼ばれます。孤発性運動ニューロン疾患（sALS）と呼ばれる大きなカテゴリーもあります。

現在、わが国におけるこの疾患に関する最も初期の研究論文の一つは、華西病院の尚慧芳教授が実施した疫学調査であり、その研究によると、遺伝子変異を有する散発性運動ニューロン疾患患者の割合は約11.1％であり、この疾患の家族歴がある患者の遺伝子変異の割合は約55％であることが示されています。つまり、たとえ家族にALSの病歴があっても、遺伝子がスクリーニングで除去されない可能性があるということです。散発的な患者の場合でも、遺伝子変異をスクリーニングで除去できる可能性は 11.1% あります。

何年も前に、当センターは検査に全エクソーム配列解析を導入しました。実際、家族歴のある人の場合、遺伝子変異は 80% または 90% 以上に達する可能性があることがわかりました。特殊な突然変異もいくつかあります。たとえば、私たちはかつて、全身の遺伝子配列解析では見つけられなかった家族を発見しましたが、その後、疑わしい遺伝子を発見しました。関連する検証も行っています。しかし、散発性の患者の場合、既存のデータによれば、40%の患者に遺伝子変異が見られます。

質問：江先生、ALSを引き起こす一般的な遺伝子はどれか教えていただけますか？

江海山：ALSを引き起こす最も一般的な遺伝子はSOD1遺伝子です。しかし、私たちが最初に発見したのは、実は他の遺伝子変異でした。わが国ではさまざまな専門家や教師が遺伝子変異に関する疫学調査記事を執筆しています。おそらく地域差により、遺伝子変異は場所ごとに異なる可能性があることがわかりました。

たとえば、南部地域では、SETX 遺伝子が比較的一般的です。当センターでは、NEK1、TBK1、SQSTM1、TARDBPなど、他では見られない遺伝子変異が多く見られます。全体的に見ると、SOD1 遺伝子変異は依然として世界で第 1 位であり、これはおそらく世界で最も一般的な遺伝子変異です。

Q: こうした散発的な事例について教えていただけますか?原因は何ですか?それは遺伝子に関係しているのでしょうか、それとも後天的な環境や食習慣、生活習慣に関係しているのでしょうか?

江海山：実は、運動ニューロン疾患は遺伝子変異の影響を受けるだけでなく、環境など複数の要因の影響も受けます。 COVID-19パンデミック以降、運動ニューロン疾患の発症率が最近大幅に増加していることがわかりました。

散発性 ALS 患者は、ストレス、感染、不安、うつ病など、さまざまな誘因に直面する可能性があります。そのため、長期にわたる不安は、一連の対応する生理学的変化を引き起こし、それが今度は身体の変化を誘発する可能性があります。 ALS の主な発症要因は炎症であると考えられています。この炎症は感染によって引き起こされるだけでなく、COVID-19感染や長期にわたる精神的ストレスなど、他の要因によっても引き起こされる可能性があります。これらの要因は体内で炎症反応を引き起こし、タンパク質の変性、そして最終的には ALS につながる可能性があります。

ALS の病因は非常に複雑で、SOD1 などの一般的な遺伝子、散発的な未知の遺伝子、環境要因と遺伝子の相互作用が関係しています。このような複雑さにより、さまざまなケースが発生します。

ALS が運動機能の喪失を引き起こす仕組み

Q: ALS は慢性進行性神経変性疾患としても知られています。患者が最終的に動けなくなるまで、神経障害を通じて筋肉の能力にどのような影響が及ぶのか説明していただけますか?

江海山：実際、これは主に私たちの運動単位がどのように形成されるかという問題に関係しています。まず、ニューロンがあります。ニューロンは神経伝導を介して伝達される指示を形成し、神経筋接合部に信号を送信し、筋肉に作用して、運動単位プロセス全体を構成します。

ニューロンが変性すると、つまり「最高司令部」に異常が生じると、命令を出すことができなくなり、神経根、軸索、神経筋接合部など、筋肉に届くニューロンの下の部分に、対応する病変が生じます。そのため、筋電図検査を行うと、運動ニューロン疾患の患者では運動神経の CMAP 振幅が徐々に減少していくことが観察されます。

病変が進行するにつれて、神経細胞の変性が下方に進み、神経筋接合部の変化も引き起こします。神経筋接合部を画像化すると、篩骨板に似た変性がよく見られますが、これも運動ニューロン疾患の二次的変化です。以前、協和病院の崔立英教授は、運動ニューロン疾患の患者に繰り返し電気刺激を与えた際に起こったこの変化について具体的に報告しました。重症筋無力症などの一般的な神経筋接触性疾患は、その本質的な問題が小胞またはメディエーターの減少であるため、通常は反響波を呈しますが、運動ニューロン篩骨筋疾患では明らかな反響波特性は呈しません。

病気がさらに進行すると、筋肉全体が影響を受けることになります。筋肉が上位神経支配を失うと、廃用性萎縮が徐々に始まり、筋肉は徐々に萎縮します。さらに、筋肉のエネルギー供給不足や適応の問題など、他の二次的な変化がある場合、関連する病変も発生する可能性があります。したがって、全体として、運動ニューロンの損傷が根本的な原因であり、一度損傷すると、一連の病状が引き起こされます。

ALS のような病気になぜ注意を払う必要があるかというと、ALS はまれではあるが深刻な神経疾患であり、患者とその家族の生活の質に大きな負担をかけるからだと思います。これは医療分野における懸念事項であるだけでなく、社会のあらゆる分野が注意を払うべき重要な問題でもあります。

なぜALSに関心を持つべきなのでしょうか?

質問：現在、我が国でこの病気に苦しんでいる人は何人いますか？

江海山：我が国には現在、豊富な疫学データが不足しています。しかし、全体的な有病率は 2/100,000 ～ 4/100,000 程度であり、各人が報告するデータは異なります。

したがって、私たちは将来、国内で完全な疫学調査データが形成されることを非常に期待しています。現在、この分野での取り組みをさらに推進する必要があります。この観点から、4/100,000 の割合に基づくと、我が国の患者数は約 20 万から 30 万人と推定され、かなり大きな集団を構成します。しかし、この病気の重篤さから、「世界の5つの末期疾患の1つ」として知られており、死亡率は非常に高く、通常3年から5年です。患者が標準化された治療を受けない場合、わずか3〜5年で生命が終わる可能性があるため、この状況では多くの看護フォローアップが必要になります。

理論的には有病率は発生率よりも高いはずであるという厳しい事実に直面しています。しかし、有病率と発生率は同様であることがわかりました。これは、毎年多くの新規患者が短期間で命を落とすため、有病率と発症率にほとんど差がなくなるためと考えられます。もちろん、この結論は疫学データによるさらなる裏付けが必要になるかもしれない。我が国ではこの病気の発生率は比較的低いものの、人口が多いため、この病気に苦しむ人の総数は依然としてかなり多いです。

質問: 我が国における ALS の発症年齢はおよそ何歳ですか?

江海山：ALSの発症は、主に家族性か散発性かによって決まります。散発性の場合は、一般的に 50 歳または 60 歳以上の患者が多くなります。遺伝性の場合は、それがどのような突然変異であるかによって異なります。最も一般的な早期発症の遺伝性変異には、SOD1、SETX、ALS2、FUS 遺伝子の 4 つが含まれます。早期発症患者の中で、私が治療した最年少の ALS 患者は 1 歳で、変異遺伝子は ALS2 でした。対照的に、SOD1 のような遺伝子は通常 20 代、30 代、または 40 代で発症し、SETX 遺伝子は 10 ～ 19 歳前後の青年期に発症し、FUS 遺伝子は 20 代または 30 代で発症します。

したがって、ALS の発症年齢はその原因と密接に関係しています。遺伝子変異による家族性症例、散発性症例、あるいは何らかの誘因による症例であっても、発症時期には一定の影響を及ぼします。

Q: ALS 患者は男性と女性で違いがありますか?

江海山：当センターのデータによれば、男性と女性の発生率の差は特に大きくありません。一部の文献では男性患者が多いと報告されていますが、当センターのデータでは基本的に明らかな性差はありません。

質問: 患者の平均生存期間はどれくらいですか?それは病気の原因と密接に関係しているのでしょうか?

江海山：発症年齢と病気の経過は、病気の具体的な原因と密接に関係しています。原因はそれぞれ異なり、進行が早いものもあります。 SOD1 が活性化されると、進行は比較的速くなることが分かっています。 SETX などの一部の遺伝的要因は比較的ゆっくりと進行します。いくつかの後天的な原因については、患者が病気の発症後に積極的な介入を受けるかどうか、また不安や抑うつが病気の発症後の治療プロセス全体に影響を及ぼすかどうかによって左右されることがあります。さらに、家族のサポートの程度は、患者の病気の期間に影響を与える重要な要因です。したがって、病気の経過は各患者の治療に関係している可能性があります。たとえば、長期にわたる不安やうつ病がその原因である可能性があります。

さらに、ALS の治療では、標準化された治療法によって病気の進行を遅らせることができます。典型的な例は有名な物理学者ホーキングです。ホーキング博士は20代でALSと診断されたとき、医師から余命はせいぜい1年だと告げられたが、最終的には76歳まで生き、寿命を50年延ばした。

ALSに関する最新の研究の進歩

Q: 近年、ALS に関する研究ではどのような進歩や進歩がありましたか?

江海山：ますます多くの医師や科学研究者の参加により、ALS分野の発展は徐々に明確な輪郭を帯びてきました。私たちは、薬剤の導入、薬剤の作用機序の研究、病因の徹底的な調査など、初期、中期、後期段階の準備を進めています。国内の優秀な専門家と緊密に連携し、協力してまいります。同時に、現在のメカニズム研究分野が急速に発展し、より多くの研究者が参加することで、この疾患分野のさらなる拡大が促進されるでしょう。この推進に重要な役割を果たした Cai Lei 氏に特に感謝します。私たちは、運動ニューロン疾患の患者さんの信頼に応え、この希少疾患を一日も早く克服できるよう努力し、関連する多くの研究を行ってきました。

Q: 最も有望な治療法は何だと思いますか?

江海山：最も有望な治療法にはいくつかの側面があります。まず、初期段階で患者が明らかな症状を示し始めたときに、炎症をある程度抑えられる可能性が高くなります。私たちは現在、古い薬の新たな用途を研究しており、病気の初期段階では病気の進行を遅らせることさえできるかもしれません。

さらに、病気の進行過程で炎症が発生し、体内でタンパク質の折り畳みが誘発され、連鎖反応が引き起こされる可能性があります。したがって、このカスケード効果を遮断するための薬物治療も非常に重要になります。

それに加えて、後期段階の出産もあり、これも非常に有望な治療法であると私たちは考えています。

現在、私たちもこの分野での取り組みを行っていますが、具体的な治療方法はまだ白紙で、成果が出ていないものも多くあります。私たちが現在行っている薬物臨床試験は、カスケード効果における非常に重要なターゲットを遮断することを目的としています。しかし、それが機能するかどうかはまだわかりません。

この記事は、科学普及中国星空プロジェクトの支援を受けた作品です。

チーム/著者: Deep Science

査読者: ミャオ・ジョンロン 首都医科大学北京天壇病院神経介入センター所長

制作：中国科学技術協会科学普及部

制作：中国科学技術出版有限公司、北京中科星河文化メディア有限公司